關于藥物相關性頜骨壞死的研究進展

周桂龍 田 磊 邵小夕 宗春琳 劉彥普

雙磷酸鹽類藥物（bisphosphonates，BPs）是20世紀80年代研發出的一類既有抑制骨吸收作用，又有抗血管生成特性的焦磷酸鹽類似物，它還能夠有效抑制腫瘤細胞粘附于細胞外基質并抑制腫瘤細胞浸潤[1]，多被應用于多發性骨髓瘤、骨轉移癌、乳腺癌、前列腺癌等癌癥患者的治療[2]，可有效避免因癌癥引起的骨質流失[3]。

自2003年Marx[6]醫生首次報道BPs 相關性頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）病例后，越來越多的病例在臨床中被發現。從此，該病引起各國醫生的廣泛關注[7]。近年來，服用BPs 藥物患者在拔牙后發生頜骨壞死的情況屢見不鮮，此外，對于使用相關藥物后能否進行種植手術也是口腔醫師關注的重點。

本文對藥物相關性頜骨壞死最新研究進展進行綜述，以期提高口腔醫生對此疾病的認識，降低口腔治療風險。

一、藥物相關性頜骨壞死的定義

關于BRONJ曾有多種名稱，如雙磷酸鹽誘導的頜骨骨壞死[6]（bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaw，BIONJ）。一些學者側重于ONJ 的感染原因，建議使用雙磷酸鹽相關性頜骨骨髓炎這一名稱[7]（bisphosphonate-related osteomyelitis of the jaw，BROMJ）。近年來，不斷有臨床報告顯示頜骨骨壞死也可由非雙磷酸鹽類的抗骨吸收藥物引起，如組織蛋白酶K 抑制劑[8]，因此不少學者建議使用抗骨吸收藥物相關性頜骨骨壞死（anti-resorptive drug-related osteonecrosis of the jaw，ARONJ）這一名稱。然而，由于BPs 和核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）抑制劑在藥效學和累積毒性上存在根本區別，也有些專家認為這兩種疾病不能被歸類為單一的ONJ[9]。為了使概念中包含抗血管生成藥物如舒尼替尼或貝伐珠單抗（血管內皮生長因子（VEGF）通路抑制劑）和抗再吸收藥物如狄諾塞麥，美國口腔頜面外科協會（american association of oral and maxillofacial surgeons，AAOMS）的2014年指南將BRONJ 改為與藥物相關的頜骨骨壞死[10]（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。

二、MORNJ的發病率與特點

臨床上患者接受可致頜骨壞死的相關藥物治療的途徑多樣，藥物種類也多樣，導致的骨壞死風險也有所不同。Kunchur R[11]研究顯示口服BPs 的患者在拔牙后，其骨壞死的發生率僅為0.5%，而靜脈注射給藥的發生率則在1.6%到14.8%之間[12]，靜脈使用BPs 使生物利用度提高140 倍，但引起MRONJ 的可能性會明顯高于口服用藥[13]。

在 BPs 中，唑來磷酸（zoledronic acid）的致病力最強[14]，其發病率是帕米磷酸二鈉的5 倍[15]。從劑量看，目前還沒有提出明確的安全劑量，但比較明確的是骨壞死的風險會隨著使用BPs 累積劑量的增加而增加[16]。Qi WX[17]調查了4585 名接受狄諾塞麥治療的癌癥患者結果發現MRONJ 的發病率是1.9%。Guarneri V[18]研究顯示單純接受抗血管生成藥物患者的MRONJ 發生率0.2%，合并使用唑來磷酸的患者，其患病率上升至0.9%。

MRONJ 患者發病年齡主要集中在35 歲到95歲，平均年齡 65～68 歲[19，20]，發病時間為用藥后 6～60 個月，甚至更長時間，大約有1/3 的MRONJ 患者為無痛病灶[21]。同時BPs 所致頜骨壞死主要發生于下頜骨，Saad F 的研究顯示頜骨壞死單純發生在下頜骨的占73%，單純發生在上頜骨的占22.5%，同時發生在上下頜骨的占4.5%[22]，這可能與下頜骨血供較差有關[23]。

三、MRONJ危險因素及相關藥物應用

MRONJ 的最根本的危險因素是藥物的使用，主要包括四類藥物，多應用于多發性骨髓瘤、惡性腫瘤的骨轉移、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胃腸道惡性腫瘤等患者[2]，國內常見的有：①用于晚期癌癥治療的抗血管生成藥物，可以抑制VEGF 導致血管性骨壞死的貝伐珠單抗；②強效酪氨酸激酶（TRK）抑制劑，對細胞膜產生不可逆抑制導致細胞死亡[24]，如用于治療胃腸道基質腫瘤和轉移性腎細胞癌的舒尼替尼；③抗骨吸收藥物，作用于RANKL 的人源性單克隆抗體，殺傷破骨細胞以及所有階段的前體，抑制破骨細胞發育[25]，如狄諾塞麥主要用于在有實體瘤骨轉移患者中骨骼相關事件的預防；④BPs 類藥物可在骨吸收部位滅活破骨細胞[26]，亦可對小血管產生抗血管生成物質[1]，如以唑來磷酸、帕米磷酸鹽為代表的含氮雙磷酸鹽，和以氯磷酸鹽為代表的不含氮雙磷酸鹽。

有學者認為拔牙被認為是高危險因素，它可使MRONJ 發病率提升 40 倍[15]。牙周炎是 MRONJ 的口腔局部危險因素，它是服用BPs 患者發生MRONJ的始動因子[27]。同時，吸煙、貧血、糖尿病、化療、癌癥、糖皮質激素、免疫疾病（類風濕性關節炎）、脫水、肥胖為促進因素[28]，這些因素可使MRONJ 發生的更早或者癥狀更嚴重。

四、MRONJ的發病機制

當前，BPs 引起頜骨壞死的發生機制尚不清楚，較為流行的病理生理學機制有以下幾種[10]。

1.抑制破骨細胞介導的骨質重吸收和改建

破骨細胞的分化和功能在骨骼的骨質愈合和改建過程中起著至關重要的作用。Aghaloo[27]利用RANKL 抑制劑在患有根尖周病的小鼠上同樣誘導出下頜骨壞死，證明抑制破骨細胞是MRONJ 發病機制的重要環節。BPs 藥物的主要靶點為破骨細胞，在骨改建活躍的區域BPs 被吸收明顯，可依據側鏈不同將其分為含氮及不含氮兩大類，獨特的含氮化學結構可以減少破骨細胞的分化，誘導成骨細胞產生破骨抑制因子[29，30]。FORTUNA G 等[31]研究也表明具有含氮側鏈的BPs 效價更高，導致BRONJ 的可能性更大，如唑來磷酸與骨基質呈高親和性結合，其含氮類側鏈通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶的活性，減少破骨細胞蛋白質的異戊烯化，達到抗骨吸收作用；不含氮雙磷酸鹽（氯磷酸鹽）則被轉化為腺苷三磷酸類似物，通過抑制腺苷三磷酸依賴性細胞的功能，從而導致破骨細胞凋亡[30]。臨床中拔牙位點以及根尖周炎區域，骨改建活躍，比牙槽嵴等正常部位更易集聚雙磷酸鹽，這也許是這些區域骨壞死具有高易感性的原因[31]。

2.抑制血管生成

血管生成是一個包括細胞的增殖、遷移和新生血管內皮細胞分化在內的復雜過程。血管的生成需要內皮細胞上的受體結合一些特異性的信號分子，這些信號分子能夠促進新生血管的形成。因此血管生成的抑制被認為是引起頜骨壞死的機制之一[27]。唑來磷酸可直接作用于內皮細胞，干擾內皮細胞的遷移、擴散及管腔的形成過程[32]。

3.感染和炎癥

炎癥和感染長期被認為是骨壞死發病機制的重要原因，拔牙則是骨壞死的一種觸發因素，而拔牙后引起的感染對誘發骨壞死更為重要[33]。脂多糖是革蘭陰性菌（尤其是放線菌屬）外膜的成分之一，具有強烈有絲分裂原活性的內毒素。Sakaguchi O 等[15]發現注射脂多糖后，大鼠骨壞死面積顯著增加。同時，細菌感染還會進一步增加炎癥因子和牙周各種細胞RANKL 的表達，加重組織損傷，減少血管生成[34]。

4.免疫抑制

免疫應答是機體抵抗病原微生物入侵的重要因素。年齡增長、癌癥、化療和服用免疫抑制劑等都可能對機體免疫產生影響，增大骨壞死的概率。有研究表明單核/ 巨噬細胞在受MRONJ 影響后表達CD14 和CD68 的情況與在其他感染條件下明顯不同[35]。除此之外，菌群失衡和對骨壞死的免疫應答發生改變也為條件致病菌的定植創造了機會[36]。

5.軟組織損傷

有文獻表明口服BPs 藥物引起口腔黏膜疾病，可能與直接接觸藥物引起損傷有關，這也許是5%～15%的患者未接受手術或者拔牙卻患上頜骨壞死的原因[37]。BPs 直接抑制了正常口腔角質形成細胞和成纖維細胞，誘導形成口腔角質細胞DNA 損傷，使該細胞停留在S 期[38]。BPs 在體內從骨組織釋放后，亦可誘導成纖維細胞和上皮細胞的凋亡通路，抑制細胞增殖并使黏膜變薄、破損，最終微生物在暴露的骨面上快速定植，形成一層生物膜，進一步阻礙炎癥愈合[39]。

五、MRONJ診斷、臨床分期和治療

1.MRONJ的臨床表現

MRONJ 的口腔表現：①黃白色硬骨暴露，邊緣光滑或參差不齊；②可能存在口外或口內竇道；③粗糙骨質表面的對應的軟組織可能出現疼痛性潰瘍。隨著病變的發展，可出現一系列典型體征：病變區周圍軟組織疼痛麻木、骨面外露、口內或口外竇道、死骨形成、壞死區流膿、病變區牙齒松動脫落及病理性骨折。盡管如此，MRONJ 的早期診斷相對困難，很多患者早期并沒有骨壞死的表現，但一些非特異性的臨床表現和影像改變可給予一些提示[40]。對高危或確診MRONJ 的患者仍可呈現出其他非典型的表現，包括鼻竇炎、頜骨骨髓炎、牙周炎、齲齒以及顳下頜關節炎等。

MRONJ 的影像學表現：X 線：①拔牙部位骨重塑延遲或缺失；②與牙周疾病無關的牙槽骨缺損和吸收；③牙槽骨及周邊骨質的區域性硬化；④牙周韌帶的增厚與模糊；⑤不規則骨破壞、骨小梁的改變或死骨形成；⑥口腔上頜竇瘺等[10]。CT：松質骨放射密度值的升高是發現早期骨壞死的良好指標。分形維數是錐形束CT 的一項測量指標，在骨壞死患者中明顯更高，可以作為早期診斷依據[41]。磁共振成像（MRI）：可以評估骨髓變化，并且可以確定骨髓炎急性階段前的骨質變化[42]，但該法無法看見皮質骨破壞，無法區分水腫和感染，無法識別MRONJ 病變位置[43]。常規核素骨成像：血流量增加（如炎癥）和新骨形成（成骨細胞活性和礦物質積累）使示蹤劑的攝取增加，利用該原理能夠識別早期、亞臨床和0 期MRONJ 病變[44]。氟代脫氧葡萄糖正電子發射層析成像（FDG PET-CT）：PET-CT 已成為轉移性腫瘤的篩查的標準檢查方法[45]。由于氟脫氧葡萄糖不僅在惡性組織中積累，在炎癥和感染組織中也有聚集[46]，可使用PET-CT 檢測細微的骨質反應[42]。有研究發現羧基末端肽水平低于150μg·L-1時患者面臨著更大的骨壞死風險，這有望成為今后觀察BRONJ 發生發展的一種新方法[47]。

2.MRONJ的診斷與臨床分期

AAOMS 的 2014 指南[10]和 NSW 健康指南[48]指出MRONJ 具有以下特征：①有抗吸收劑或抗血管生成劑用藥史；②可以通過口腔探查暴露的頜骨或頜面區域存在瘺道，持續時間超過8 周；③頜骨無放射治療史或明顯轉移性頜骨疾病；④患者局部無腫瘤性病變，不滿足以上4 條者不應被診斷為MRONJ。

可根據BRONJ 的臨床特征共將其分為5 期，分期越高臨床癥狀越重[10]：高危期：口服或靜脈注射BPs 的患者，無暴露/壞死骨；0 期：無骨壞死，但具備一些非特異性的臨床癥狀及影像學改變，臨床表現包括非牙源性牙痛、下頜骨鈍痛且放射至顳下頜關節區域、上頜竇壁的增厚、與炎癥無相關的疼痛以及神經功能的改變、與牙周炎無相關的牙松動、與牙髓疾病無關的牙周和根尖的竇道，影像學的改變包括，與牙周疾病無關的牙槽骨缺損和吸收、骨小梁的改變、牙槽骨及周邊骨質的區域性硬化以及牙周韌帶的增厚與模糊；Ⅰ期：無感染征象，無癥狀，但出現壞死骨暴露，或者通過竇道可探查到骨質，也可出現0 期中的影像學的變現，但僅限于牙槽骨；Ⅱ期：存在感染的征象，伴有疼痛，周圍軟組織水腫或炎癥表現，發生壞死骨暴露，且通過竇道可探查到骨質，此患者可出現0 期中的影像學表現，但僅限于牙槽骨；Ⅲ期：存在炎癥感染，伴有疼痛，周圍軟組織水腫或炎癥表現，壞死骨暴露，或通過竇道探查到骨質，且具有以下一種或多種表現，包括牙槽骨以外的壞死骨暴露、病理性骨折、口外竇道、骨質溶解擴散至下頜骨下緣或者竇底及口竇或口鼻的交通。

3.MRONJ的治療

當前并無標準的MRONJ 的治療方案，治療原則主要在3 個方面：①對癥治療，減輕癥狀的嚴重程度；②減緩病情的進展；③對病灶的清除。AAOMS指南[15]根據MRONJ 的分期提出治療建議：高危期：無特殊治療，口腔衛生及疾病知識宣教；0 期：對癥治療，包括止痛治療、抗感染、神經營養、改善血液循環等；Ⅰ期：抗菌漱口液，每隔3 個月的密切隨訪、宣教，可繼續使用BPs；Ⅱ期：抗感染治療，抗菌漱口液，止痛治療及行清創術；Ⅲ期：抗感染治療，抗菌漱口液，止痛治療及手術清創或清除死骨。目前治療措施包括抗感染治療、抗菌液漱口、止痛、清創術、組織瓣修復重建下頜及覆蓋修復創面等等[49]。

藥物治療中，有研究建議首先多西環素[50]，近期研究提示西他沙星具有良好的控制感染的效果[51]，也可用氯己定漱口液進行局部沖洗[52]。侯勁松[53]研究發現病灶存在感染細菌譜離散度高、部分病例為無菌性壞死、單一菌種感染和多重細菌感染并存等顯著特點，為提高臨床用藥的針對性和有效性，在治療前先行藥敏試驗。由于在臨床上確實存在因為局部感染癥狀較重，甚至伴發全身感染癥狀，在細菌培養及藥敏試驗結果出來之前急需用藥的情況，可暫時選擇最為敏感且未見耐藥的抗菌藥物，如利奈唑胺、萬古霉素、亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、哌拉西林+他唑巴坦最敏感。一旦完成藥敏試驗，仍應按照藥敏試驗結果調整用藥[52]。目前停止使用BPs仍被認為是治療MRONJ 的重要措施。有研究顯示停止靜脈使用BPs 可長期穩定現有病變部位并降低新發病變幾率[19]，但是在牙槽手術前后多長時間內停止BPs 治療是合理的，必須與不服藥的風險進行權衡：如果患者的基礎系統性疾病是穩定的，BPs可以停止到骨壞死面積治愈或直到臨床病變改善時為止[19]。

手術治療[54]包括：①病灶刮除術：Ⅰ期和部分Ⅱ期的患者可拔除松動Ⅱ度以上的病灶牙，咬除病變骨質，徹底清除病變頜骨直到頜骨創面新鮮出血，嚴密拉攏縫合，2 周后拆線；對于不能拉攏縫合的患者，可以局部覆蓋碘仿紗條打包，8～10d 后拆除紗條，通過加強局部換藥促進傷口愈合。②對于病損局限于牙槽骨且有足夠的健康組織支撐（避免病理性骨折）者，可選擇下頜骨邊緣性切除術；下頜骨缺損＞2cm，且深度超過下牙槽神經管的患者，不宜行邊緣性切除術；③全身條件差，不適合行骨組織瓣或軟組織瓣修復時，則可選擇單純節段性切除術。手術過程中應徹底切除病變軟組織，切除病變骨質范圍至新鮮出血部位。此方法適用于Ⅱ期和Ⅲ期的患者。有學者使用具有熒光性質四環素及其衍生物來確定死骨范圍，四環素在骨改建活躍區域與鈣離子結合，在525～540nm 激發光下正常骨質顯示綠色熒光，壞死骨則顯示沒有或只有蒼白的熒光[55]。

然而，是采用保守治療還是藥物治療，潘劍[56]等認為采取手術治療應該結合危險因素，采用個性化治療方式，評估患者整體情況后再決定治療方案。

六、MRONJ的預防和注意事項

鑒于MRONJ 發病機制不明，又無有效地治療方法，因此該病的預防，降低患病風險顯得尤為重要，這需要醫生和患者的共同努力。

在開始使用可引起MRONJ 的藥物前，消除可能感染的部位，以減少感染幾率或降低牙槽手術帶來的感染風險。對于即將開始BPs 治療的患者，應建立良好的口腔衛生習慣，采用合理的口腔保健措施，BPs 治療前及過程中定期接受口腔檢查。建議：①拔牙等口腔操作應在BPs 治療前完成，拔牙后應等待至少 4～6 周后再行 BPs 治療[5]；②用藥 3～6 個月的患者應根據情況定期檢查；③謹慎選擇BPs 的種類、劑量、劑型及療程，盡量選用非含氮低效價的BPs 藥物，盡量避免靜脈給藥，盡量避免聯合使用兩種以上的BPs 藥物；④高度重視患者的全身狀況，使用BPs 前應盡量改善患者的全身狀況，同時減少免疫抑制劑、抗血管生成藥物的使用；⑤牙科醫生應注意針對高危人群詳細的詢問病史，包括患病史、用藥史、口腔專科診療史等，確保醫護人員能夠更好地評估病人病情發生MRONJ 的風險[57]。

綜上所述，雖然MRONJ 的發生率低，但接受BPs 藥物以及其他抗骨吸收和抗血管生成藥物治療的患者基數較大，臨床醫生依然不能忽視。與MRONJ 相關的藥物在惡性腫瘤患者治療過程中具有積極的作用，如何在獲取相關藥物療效的同時避免引起的骨壞死，優化用藥方案，預防MRONJ 的發生十分重要。口腔醫生要具備相關藥物知識，積極與腫瘤內科醫生交流學習，構建多學科會診機制，針對高危人群建立合理的治療方案，以減少MRONJ的發生。對于已發生頜骨壞死的患者，做到早發現，早診斷，早治療。由于MRONJ 的發病機制不明，早期診斷困難，治療效果不佳，因此，在工作中還需要進行進一步的前瞻性研究，深入闡釋疾病的發生發展，為臨床治療該病奠定基礎。