IgA-λ型多發性骨髓瘤輕鏈逃逸后維持治療1例

華青措，李文倩

(青海省人民醫院血液風濕科，西寧 810000)

多發性骨髓瘤是一種非常常見的血液系統惡性腫瘤，隨著靶向藥物等新藥的臨床應用，該疾病的預后得到了明顯的改善，但在此過程中也發現有部分患者發生了輕鏈逃逸。目前認為此類患者的預后更差，且療效甚微。那么對于此類患者，如何通過現有的治療方法盡可能改善其病情，筆者對1例發生輕鏈逃逸的多發性骨髓瘤患者維持治療及效果進行分析，現報道如下。

1 病例資料

患者男，60歲，于2012年3月因“反復腰背疼痛伴乏力2個月”就診，查體：輕度貧血貌，咽部無充血，雙側扁桃體無腫大，全身淺表淋巴結未觸及腫大，胸骨無壓痛，心、肺未及明顯陽性體征，肝、脾肋下未觸及，第2腰椎、第1骶椎椎體壓痛陽性，叩痛陽性，肋脊點及肋腰點無壓痛，腎區無叩痛，雙下肢輕度水腫。血常規示：白細胞2.64×109/L、中性粒細胞1.93×109/L、血紅蛋白75 g/L、血小板89×109/L；生化示：總蛋白64.3 g/L、清蛋白38.6 g/L、球蛋白25.71 g/L、尿素氮12.34 mmol/L、肌酐323.8 mmol/L、β2微球蛋白15.19 mg/L、血鈣2.5 mmol/L；血清免疫球蛋白定量示：IgA 5.56 g/L、IgG 2.95 g/L、IgM 0.16 g/L；血清游離輕鏈示：κ鏈2.84 g/L、λ鏈33.7 g/L；尿游離輕鏈示：κ鏈0.05 g/L、λ鏈4.65 g/L；尿本周蛋白陽性；24 h尿蛋白定量3.91 g；血清免疫固定電泳示：IgA-λ型M蛋白血癥。骨髓象分析示：骨髓幼稚漿細胞16%，成熟漿細胞21%。骨髓染色體核型分析未見異常。全身骨掃描示：右側肩胛骨、右側肱骨頭、左側第10肋、第9胸椎椎體、第10胸椎椎體、第4腰椎椎體骨質破壞。根據多發性骨髓瘤診斷標準及Durie-Salmon分期標準、ISS國際分期標準[1]明確診斷：多發性骨髓瘤IgA-λ型(Durie-Salmon/ISS Ⅲ期B組)。于2012年3～4月行2周期PTD(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松)方案治療后患者腰背疼痛及乏力不適癥狀較前明顯改善，復查相關指標根據MM療效評價標準提示達到部分緩解(PR)[1]。此后行2個周期PTD方案、4個周期MPT(馬法蘭、地塞米松、沙利度胺)方案治療后于2012年11月評價病情仍為PR。此后未再行隨診及復查，至2013年11月再次出現腰背疼痛明顯來院就診，血常規示：血紅蛋白133 g/L；生化示：尿素氮11.81 mmol/L、肌酐171.9 mmol/L、β2微球蛋白5.92 mg/L；IgA定量0.674 g/L；血λ鏈5.53 g/L、尿λ鏈20.6 g/L；尿本周蛋白陰性，24 h尿蛋白定量8.7 g；骨髓象分析示：漿細胞比例19.5%。提示病情進展(PD)并輕鏈逃逸(light chain escape,LCE)，給予2個周期PTD方案治療評價病情再次PR。繼續規律行2個周期PTD方案治療后11個月患者自覺癥狀好轉未再來院復查及隨診，至2015年1月仍為PR，并于1、3、5、7、9月行5個周期PTD方案治療。此后11個月未再來院隨診及復查，至2016年8月再次因乏力及腰背疼痛來院就診，骨髓象分析示：漿細胞19%，提示再次PD。于2016年8、10月、2017年1、3月行4個周期PTD方案，評價病情穩定(SD)，此后10個月未來院復查及隨診，至2018年1月第3次反復出現腰背疼痛來院就診，行血常規示：血紅蛋白100 g/L；生化示：尿素氮10.75 mmol/L、肌酐123 mmol/L、β2微球蛋白15.09 mg/L；IgA定量0.18 g/L；血λ鏈2.04 g/L、尿λ鏈0.56 g/L；尿本周蛋白陰性，24 h尿蛋白定量7.932 g；骨髓象分析示：漿細胞比例70%。提示病情第3次PD，給予3周期PTD方案治療后仍SD。故于5月、6月行來那度胺口服，復查免疫球蛋白示：IgA<0.26 g/L、血λ鏈0.76 g/L；血清β2微球蛋白定量6.96 mg/L；24 h尿蛋白定量0.495 g。其余相關復查指標患者尚未來院完善。

2 討 論

在多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者，血清單克隆免疫球蛋白與游離輕鏈(serum free light chain，sFLC)水平通常是一致的，而部分患者在病情復發或進展時血清單克隆免疫球蛋白水平顯著下降，血清游離輕鏈或本周蛋白水平卻明顯上升，稱為LCE[2]。LCE發現于起初存在單克隆免疫球蛋白，但隨著尿單克隆游離輕鏈水平的升高出現病情復發的患者，而復發時單克隆免疫球蛋白的水平卻是穩定或下降的[3]。該患者初診時為IgA-λ型，在2013年病情PD時轉變為λ型M蛋白血癥，IgA水平由初診時的5.56 g/L下降至0.674 g/L，血清游離輕鏈5.53 g/L、尿游離輕鏈明顯升高至20.6 g/L、尿本周蛋白陰性，提示發生了LCE。

研究證實MM的腫瘤細胞由異質性的混合克隆體組成[4-5]，在病程中，這些亞克隆相互競爭，且每個亞克隆對治療可能會產生不同的應答，在藥物選擇壓力的作用下，形成一個耐藥優勢亞克隆并顯著擴增，導致MM的進展和復發[6-8]，這種克隆異質性在MM初診時就已經存在[9]。大量研究發現，發生LCE的MM患者曾長期采用過沙利度胺、來那度胺、硼替佐米等新藥治療，目前認為，LCE是上述新藥導致的MM的自然病程和經典復發的方式改變所致[10-11]。該患者在發生LCE前也曾使用2個周期PTD方案，達到PR后繼續行1個周期PTD方案，4個周期MPT方案治療，病情一直PR，此后1年未隨診，未應用任何上述藥物維持，提示LCE的發生可能并不需要藥物的持續作用壓力，只需在應用后觸發LCE發生機制即可，而這種觸發能力又與M蛋白對藥物壓力選擇的敏感性有關，另外可能還有其他原因決定LCE發生，這可能指引研究者進一步發現在MM復發及進展中的某些重要機制，對這方面機制的干預與LCE靶向治療聯合應用可能在更大程度上控制MM復發及進展，改善MM患者發生LCE后的病情轉歸。

目前研究認為，LCE是長期新藥壓力性選擇的耐藥優勢亞克隆顯著擴增所致，所以逃逸的輕鏈具有更強的侵襲性和耐藥性，其細胞分化程度低、惡性程度高，因此發生LCE的患者預后更差，療效甚微，病情快速進展，生存期明顯縮短。而該患者在2013年11月發生LCE后給予1個周期PTD方案治療并再次PR，提示治療有效，隨即行2個周期PTD方案治療，此后經11個月至2015年1月未行藥物維持治療，但病情仍處于PR，這說明在發生LCE后經積極治療仍有望再次PR，同時也提示有一部分LCE可能并非耐藥優勢亞克隆擴增所致，同前方案治療可能仍然有效，另外也更加說明除藥物壓力選擇外還有其他因素決定LCE的發生。

在MM的治療過程中，明確診斷后的首要目標就是盡快使病情達到緩解，并且目前上述新藥的應用也非常廣泛，而有研究發現同時表達單克隆免疫球蛋白和游離輕鏈兩種亞克隆的MM占18%，其中LCE發生率只有2.46%[12]。這提示新型藥物的應用并不一定引發LCE，對于高危MM患者或發生了LCE的患者來說，上述新藥的應用仍然有非常重要的積極的臨床意義。

不僅如此，患者在PD并LCE后行PTD方案治療病情仍達PR，第2次、第3次PD后給予PTD方案治療后病情SD，此時距LCE發生已達4年4個月，目前患者服用來那度胺維持治療已2個月，評價病情較第3次PD時明顯改善。患者既往未曾使用來那度胺，且來那度胺與沙利度胺的機制不完全一樣，耐藥性不完全交叉，故提示當發生LCE，行同前方案療效欠佳時選擇既往未曾使用過的藥物治療有望再次PR，但在這個過程中需要更加重視新的優勢亞克隆的出現，這時將為后續治療制造更大的困難。

上述病情的治療、發展、轉歸過程提示，在MM初診時即應獲得全面的基線病情評估資料，在治療過程中，觀察血清免疫球蛋白定量、骨髓漿細胞水平、尿蛋白定量、尿本周蛋白時，同步密切監測sFLC水平及血清免疫固定電泳變化對早期發現LCE非常重要。而對于LCE發生后的治療選擇尚有待探索，但是該病例提示，再次使用LCE前的方案或使用既往未曾使用過的藥物仍有望再度PR，而在LCE發生后的維持治療中，新藥的應用仍然有其積極意義。