核苷(酸)類似物對(duì)乙型肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張的影響

朱艷萍，胡欣欣，袁 靈，曾白梅 綜述，林世德 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義 563000)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是肝硬化最常見的病因，HBV復(fù)制是導(dǎo)致肝硬化患者病情進(jìn)展的主要因素。食管靜脈曲張是肝硬化失代償?shù)谋憩F(xiàn)，曲張的靜脈破裂后常導(dǎo)致致命性的上消化道出血，嚴(yán)重影響肝硬化患者的預(yù)后。核苷(酸)類似物抗病毒治療通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，減輕門靜脈高壓，預(yù)防食管靜脈曲張的發(fā)生，降低消化道出血的發(fā)生率。既往關(guān)于乙型肝炎肝硬化食管靜脈曲張出血的防治指南也著重強(qiáng)調(diào)了病因治療[1]，因此本文就核苷(酸)類似物抗病毒治療對(duì)乙型肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張的影響作一綜述。

1 食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)形成的機(jī)制

EV是在肝硬化門靜脈高壓的基礎(chǔ)上發(fā)生的，過(guò)去十多年對(duì)產(chǎn)生和維持門靜脈高壓的病理生理過(guò)程的研究結(jié)論主要有兩方面，一是門靜脈流出道梗阻，側(cè)支循環(huán)形成；二是內(nèi)臟血管擴(kuò)張，高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)形成。前者為門靜脈高壓的首發(fā)因素，而后者則是維持和加劇門靜脈高壓的主要因素。一氧化氮(NO)是強(qiáng)有力的血管舒張因子，在門靜脈高壓高動(dòng)力循環(huán)中起關(guān)鍵作用。一氧化氮合成酶(NOS)是NO合成的關(guān)鍵酶，肝硬化門靜脈高壓時(shí)內(nèi)臟血管內(nèi)皮細(xì)胞NOS表達(dá)增加，產(chǎn)生高濃度的NO，引起內(nèi)臟血管明顯擴(kuò)張，外周阻力降低，心輸出量增加，水鈉潴留，造成高動(dòng)力循環(huán)；而脾動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈擴(kuò)張充血，門靜脈回流增加，維持并加重了門靜脈高壓。門靜脈壓力升高后血液經(jīng)過(guò)胃左和胃短靜脈流入腔靜脈系統(tǒng)，使側(cè)支循環(huán)開放，導(dǎo)致食管靜脈曲張。

2 預(yù)防EV破裂出血

據(jù)統(tǒng)計(jì)，30%的食管靜脈曲張的肝硬化患者會(huì)發(fā)生上消化道出血，未經(jīng)控制的出血6周內(nèi)死亡率為20%[2]。HBV相關(guān)性失代償期肝硬化患者的自然病史受HBV DNA復(fù)制的影響，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)與HBV DNA水平有關(guān)，合并并發(fā)癥患者的HBV DNA水平高于無(wú)并發(fā)癥患者[3]。早期肝纖維化患者一般不發(fā)生靜脈曲張，而晚期肝硬化患者靜脈曲張發(fā)生率高達(dá)85%[4]。研究顯示隨著抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)，肝硬變程度減輕，食管靜脈曲張的程度也隨之降低[5-6]。抗病毒治療是食管靜脈破裂出血的獨(dú)立因素[7]。汪保勝[8]回顧性分析了50例乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩替卡韋治療半年后代償組患者上消化道出血發(fā)生率為3.3%，顯著低于失代償組的30.0%。洪軍波等[9]研究早期再出血率與Child-Pugh評(píng)分的關(guān)系發(fā)現(xiàn)早期再出血組Child-Pugh評(píng)分為(9.42±2.16)分，非早期再出血組為(5.56±1.64)分，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見抗病毒治療時(shí)肝功能的儲(chǔ)備狀態(tài)對(duì)于出血的影響尤為重要。同時(shí)羅東鳳等[10]比較了恩替卡韋治療代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化96周的療效發(fā)現(xiàn)，代償組患者HBV DNA等肝臟各項(xiàng)指標(biāo)治療前后均優(yōu)于失代償組患者(P<0.05)，108例患者最終有10例發(fā)生上消化道出血，其中代償組2例，失代償組8例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。代償期肝硬化為肝病的早期階段，此階段給予有效的抗病毒治療將會(huì)減低降低HBV復(fù)制的速度，減輕病情的進(jìn)一步發(fā)展，阻止其發(fā)展成為更為難治的失代償肝硬化。

研究證實(shí)，抗病毒2年可以有效減少早期再出血及遲發(fā)性再出血[11]，LI等[7]對(duì)抗病毒治療超過(guò)5年的乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示5年后恩替卡韋組和阿德福韋酯組的出血率分別為17.2%、28.6%，顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但拉米夫定組出血率為53.3%，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且拉米夫定治療組發(fā)生病毒反彈的3例患者均出現(xiàn)上消化道出血，這可能與拉米夫定長(zhǎng)期治療后乙型肝炎病毒的YMDD基因突變有關(guān)。因此如果條件允許，開始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物。肖紹樹等[12]觀察內(nèi)鏡下套扎聯(lián)合抗病毒治療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗病毒組食管靜脈曲張復(fù)發(fā)率、再出血率分別為12.5%、6.25%，顯著低于非抗病毒組的30.0%、20.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明內(nèi)鏡下套扎只能暫時(shí)降低靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制才是預(yù)防靜脈曲張的發(fā)生及出血的根本。上述研究提示有效的抗病毒治療對(duì)于代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者均具有重要價(jià)值，可以降低HBV DNA病毒載量，改善肝功能，降低食管靜脈曲張及出血的發(fā)生。

3 逆轉(zhuǎn)食管靜脈曲張

HBV病毒持續(xù)復(fù)制是乙型肝炎肝硬化患者病情進(jìn)展的主要原因[13]，合理有效地進(jìn)行核苷(酸)類似物抗病毒治療可以逆轉(zhuǎn)肝硬化[14]。有幾項(xiàng)研究報(bào)道顯示抗病毒治療HBsAg轉(zhuǎn)陰后，食管靜脈曲張也自行消退[15]，說(shuō)明HBV感染及持續(xù)復(fù)制是引起食管靜脈曲張的主要原因。對(duì)此國(guó)內(nèi)學(xué)者做出一系列研究，曾阿娟等[16]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示：經(jīng)過(guò)1年恩替卡韋抗病毒治療，食管靜脈曲張消失率達(dá)到26.6%，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯組為25.0%，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明恩替卡韋單藥治療同拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療效果相當(dāng)，兩種治療方案均可用于合并食管靜脈曲張的肝硬化患者。錢云松[17]觀察了拉米夫定對(duì)食管靜脈曲張的影響，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年，最終19.8%的患者曲張靜脈消退。KOGA等[18]回顧性分析了拉米夫定治療后食管靜脈曲張的形態(tài)學(xué)變化，治療結(jié)束時(shí)有6例患者食管靜脈曲張消失或減輕，3例患者食管曲張程度加重，3例曲張程度無(wú)變化，但未治療組食管靜脈曲張均惡化，與治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李長(zhǎng)政等[19]也發(fā)現(xiàn)乙型肝炎肝硬化患者在恩替卡韋治療6個(gè)月后食管靜脈曲張便消失，且3年內(nèi)未再發(fā)生上消化道出血，說(shuō)明恩替卡韋抗病毒作用強(qiáng)，短期內(nèi)即可達(dá)到抑制病毒復(fù)制，預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生的作用。JWA等[20]的一項(xiàng)病例報(bào)告顯示，1例48歲男性乙型肝炎肝硬化患者在恩替卡韋(0.5 mg/d)治療后2年復(fù)查胃鏡顯示食管靜脈曲張程度已明顯緩解,4年后已完全消退，LAMPERTICO等[21]也得出類似的研究結(jié)果。

4 總 結(jié)

綜上所述，核苷(酸)類似物抗病毒可以預(yù)防乙型肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張的發(fā)生，減輕曲張程度，甚至可以逆轉(zhuǎn)食管靜脈曲張，從而達(dá)到降低上消化道出血率的目的。臨床效果明顯由于單獨(dú)保肝及內(nèi)鏡下手術(shù)治療，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)大多為回顧性分析研究結(jié)果，存在諸多不可控因素，故需要大量前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。