艾曲波帕在重型再生障礙性貧血治療中的應用進展

丁宇斌，唐玉鳳，唐旭東

(1中國中醫科學院西苑醫院，北京100091)

多年以來，非移植手段治療重型再生障礙性貧血(SAA)的方法主要是免疫抑制治療(IST)。大量前瞻性臨床試驗和研究結果[1]確立了IST在SAA治療中的理論基礎和治療地位。抗胸腺細胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)的SAA緩解率在40%～50%，聯合環孢素(CsA)可使其提高到60%～70%[2]。在馬ATG/CsA的基礎上加用其他藥物并不能增加SAA緩解率，且聯合用藥后CsA 減停過程明顯延長[3～7]。

促血小板生成素受體激動劑(TPO)的出現為SAA增加了新的治療手段[8]。TPO起初用于治療免疫性血小板減少[9]，通過有效刺激造血干細胞(hematopoietic stem cells, HSCs)的生成能夠改善再生障礙性貧血的骨髓造血功能[10～12]。盡管既往研究[13]表明SAA患者血清內源性TPO水平明顯升高，但對于初始IST反應較差的患者，應用TPO能夠取得臨床療效。艾曲波帕是一種口服促血小板生成素受體激動劑，既往用于治療難治性ITP，在2018年獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療對IST反應差的SAA患者。現將艾曲波帕在SAA治療中的應用最新研究進展綜述如下。

1 艾曲波帕單獨應用治療難治性SAA

在SAA中應用艾曲波帕的初始目標是刺激殘留干細胞的增殖，促進造血和提高血細胞計數。因為頻繁的血小板輸注(一周一次或兩次)對持續性細胞減少癥患者更具限制性，也影響生活質量。在艾曲波帕的應用中發現，多系血細胞計數恢復、骨髓細胞數量增加和CD34+骨髓細胞數量增加，確實表明了艾曲波帕的有效性。內源性TPO水平很高似乎不會阻礙患者的恢復，這不同于促紅細胞生成素的應用[14]。因此，艾曲波帕可能通過其他機制在SAA治療中發揮作用。

自從它被批準用于ITP以及隨后用于治療SAA，艾曲波帕的重要免疫調節特性就備受關注。在SAA中，存在重要的免疫失調，包括調節性T細胞缺乏；促炎細胞因子和相關蛋白(TH1和TH17)表達增加；白細胞介素-2、干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)分泌增加；以及單克隆CD8+細胞毒性T細胞擴增等[15]。艾曲波帕可能通過增加調節性T細胞和B細胞、分泌轉化生長因子-β(TGF-β)、阻礙樹突狀細胞分化以及減少IFN-γ和TNF-α的釋放，促進建立一個更為兼容的環境，以直接或間接地改善這些異常[16]。這些作用主要是在免疫性血小板減少癥中進行描述的，盡管在SAA中也可能發生類似的作用。此外，血小板本身可能具有免疫調節能力，有助于再生障礙性貧血(AA)的免疫控制和全血細胞計數的恢復[17]。兒科ITP和AA的報告顯示，隨著艾曲波帕的持續使用，鐵蛋白水平逐漸下降[18]。盡管有報告[19]顯示鐵螯合在緩解AA細胞減少癥方面的益處，但其直接獲益尚未確定。然而，減少多次輸血患者的全身鐵負荷是迫切需要的，以避免長期終末器官并發癥，且可能有助于骨髓恢復。因此，艾曲波帕改善AA骨髓功能的機制很可能是多因素的，目前仍未明朗。目前多項報告和臨床方案正在研究這種可能性。

目前，在Ⅰ/ⅡⅡ期臨床試驗[20]中應用單藥艾曲波帕，25例對初始IST無反應的SAA患者接受艾曲波帕的遞增劑量治療，起始劑量為50 mg/d，每2周增加25 mg/d劑量，直至劑量達到150 mg/d 。主要觀察終點是3～4個月時有血液學反應。最終，11例(44%)患者獲得了血液學反應，其中9例血小板緩解、9例中性粒細胞緩解、6例紅系緩解(部分患者獲得>1系的血象緩解)。在部分獲得緩解的患者中，隨著血象多系恢復，骨髓細胞數量也相應增加，表明艾曲波帕對HSC有刺激作用。在另一項艾曲波帕劑量遞增的拓展隊列研究[21]中(共納入43名患者)，緩解率保持在40%左右，且多系改善持續可見。8例患者出現克隆演變，其中5例出現7號染色體缺失或部分缺失。克隆演變的累積發生率大約為15%～20%、。大多數核型異常通常在治療開始的前6個月內出現。艾曲波帕耐受性良好，主要不良反應為上呼吸道感染、發熱和肌肉骨骼疼痛[15]。無一病例表現出骨髓網硬蛋白沉積和血栓形成的明顯增加。在一些血液學反應更為明顯的患者中，快速減量后停藥是可能的，且多數并未復發[21]。這些研究使得艾曲波帕獲批作為單藥治療對初始IST反應差的SAA患者。

在一項Ⅱ期隨訪研究[22]中，39例難治性SAA患者接受起始劑量為150 mg/d(無劑量遞增)的艾曲波帕治療，持續6個月。之所以選擇這種設計，是因為在劑量遞增型研究中，大多數的治療反應發生在150 mg/d，這表明它是更為有效的劑量。治療的持續時間從3～4個月延長到6個月。39例中有19例(49%)在6個月時達到了血液學反應的標準。與劑量遞增型研究相比，在6個月固定劑量研究中，大于1系的血液學反應更為常見。18名患者在中位隨訪12個月后達到緩解標準，其中13例在艾曲波帕停藥后血像沒有明顯下降。在停藥復發的患者中，重新應用艾曲波帕后成功地重新獲得了血細胞計數的恢復。

在該隊列中，39例中有6例發生細胞遺傳學異常。而且所有這些異常都發生在藥物開始使用后的前6個月內。這些早期的細胞遺傳學異常表明，艾曲波帕可能會刺激骨髓中先前存在的克隆，而導致其在前6個月的治療期內出現。盡管克隆演變的累積發生率至今與既往研究并無差異，但這表明了一種因果關系。在入組時進行的全外顯子組測序與血液學反應或克隆演變沒有相關性[23]。

總之，對初始IST反應不佳的SAA患者使用艾曲波帕的血液學反應率約為40%～50%。考慮到血液學的恢復能夠更快、更明顯，150 mg/d的起始劑量持續6個月似乎是最佳的，這使得大多數有反應者都能成功地停用艾曲波帕。到目前為止，在SAA中，15%～20%的病例中見到的細胞遺傳學異常與未使用艾曲波帕的IST方案相一致[1]。不過，對艾曲波帕治療的患者進行更長時間的隨訪，對于明確其危險性具有重要意義。

2 艾曲波帕與IST方案聯合應用治療SAA

艾曲波帕與一線治療方案即IST方案(馬ATG/CsA)聯合應用治療SAA，用于不適合進行造血干細胞移植(HSCT)的患者(缺少供體、高齡、合并癥和/或患者選擇)[24]。該3藥方案結合了2種免疫抑制劑和一種骨髓刺激劑，以及解決馬ATG/CSA的局限性，即反應率為60%～70%，僅少數人完全緩解(既往約10%)，高復發率(約1/3的反應者)和長期克隆演變(約15%)[1]。觀察的主要終點是治療后6個月時30%或者更高的完全緩解率[1]。艾曲波帕的起始劑量選擇了150 mg/d與IST聯用共計6個月。肝功能異常在馬ATG/CsA應用中很常見，而艾曲波帕應用中只有10%的患者觀察到這一毒性反應[25]。因此，在30名患者的初始隊列(隊列1)中，艾曲波帕在IST后延遲2周直到肝功能正常或接近正常才開始應用。在這一組中，總血液學反應率為80%，其中完全緩解率為33%。在隨后31名患者的隊列(隊列2)中，艾曲波帕于d14開始應用，考慮到長期應用該藥可能引起克隆演變，持續時間縮短為3個月。在隊列2中，6個月的總體反應率為87 %，其中完全緩解率為26 %。完全緩解率的輕度下降，以及在3～6個月之間的一些血液學反應消失，導致在隨后31名患者的隊列(隊列3)中繼續進行6個月的療程。基于前2個隊列研究的經驗，對聯合用藥引起肝臟毒性增加的擔憂有所減輕，在這一組，艾曲波帕于d1與IST開始聯用。該組在6個月時總血液學反應率為95%，完全緩解率為58%。最近的隊列3研究結果相當于既往完全緩解率(約10%)的近6倍，隊列1和2完全緩解率的近2倍。在d1同時開始應用所有藥物似乎是最佳選擇。在本研究的所有隊列中，血細胞計數恢復更快、輸血負擔減少和醫院就診次數減少，生活質量得到了提高[24]。輔助實驗室化驗結果顯示，與入組樣本相比，治療后體外骨髓祖細胞增加，表明骨髓功能恢復得更接近正常[24]。所有隊列(n=92)在6個月時的總血液學反應率為87%，完全緩解率為39%，達到了該方案的主要終點，即6個月時完全緩解率為30%或更高。

復發和克隆演變的隨訪時間相對較短(中位隨訪期為18個月)。在第1隊列及第2隊列中，CsA在6個月時停藥；這導致其復發率為54%，這高于僅用IST觀察到的既往復發率[26]。因此，在第2隊列中修改了方案，允許在6個月后(共計2年)繼續使用低劑量的CsA(2 mg/kg)，從而使得復發率降低到15%左右[18]。選擇了2 mg/kg的劑量，因為根據以往的經驗，該劑量與復發率降低相關[6]。到目前為止，聯合艾曲波帕的SAA患者的克隆演變的2年累計發生率約為8%，與未應用艾曲波帕、在相同時間點的歷史數據相同，相比之下，前者更為有利[18]。多數細胞遺傳學異常在最初的6個月就已經被早期檢測出來了，這在難治性SAA中艾曲波帕的初步試驗研究[24]中也觀察到。在某些情況下，核型異常與(血細胞)計數偏低或骨髓增生異常并無關聯，有時是一過性的。治療前骨髓細胞的分子學輔助分析與血液學反應或克隆演變風險無關。這一觀察結果與先前報道一致，在先前報道[27]中，治療前突變狀態與結果并不普遍相關。在18個月的中位隨訪期后，所有隊列的總生存率為97%，而干細胞移植的總生存率為99%[18]。

雖然還存在一些問題，比如長期服用艾曲波帕和環孢素的安全性還不清楚，但將艾曲波帕與馬ATG/CSA聯合應用的結果是非常令人鼓舞的，3藥方案與血液學反應的持久性(無復發和克隆進化)相關[28]。

綜上所述，艾曲波帕能夠補充和完善SAA的治療手段。艾曲波帕目前已被批準作為單一藥物治療對初始免疫抑制反應不佳的患者。3藥聯合方案治療旨在減少對初始IST無反應的難治性患者以及更快地實現脫離輸血。在3藥方案中加用雄激素或其他生長因子(G-CSF、促紅細胞生成素)可能進一步改善骨髓功能和恢復血細胞計數，另外，對于初始單獨應用IST的復發和難治性患者，3藥聯合用藥作為其治療的第二挽救手段是否可行？對初始3藥方案無反應的患者能否受益于IST的第二個療程？這些可能性很有可能在臨床研究方案中進行調查和研究。不過鑒于該方案的總體反應率和完全緩解率較高，值得進一步推廣。

臨床應用艾曲波帕時需要明確復發和克隆演變的長期危險。如果在最佳劑量(150 mg)治療6個月時未觀察到任何反應，考慮到風險/益處以及長期持續使用可能促進克隆演變，應停止使用艾曲波帕。在有反應的患者中，尤其是在血細胞計數恢復明顯和/或計數穩定至少6個月的情況下，應嘗試停用艾曲波帕。必須嚴格遵循與艾曲波帕相關的飲食限制以獲得最佳的藥物療效，因為無法監測藥物水平。