小兒慢性蕁麻疹的臨床、病程及預(yù)后特點

穆慶華，穆慶霞，敬曉鵬

(1青海省婦女兒童醫(yī)院，西寧810004；2青海大學(xué)附屬醫(yī)院)

慢性蕁麻疹是一類由致病因素致使皮膚、黏膜、血管發(fā)生暫時性炎性充血與組織內(nèi)水腫且病程超過6周的皮膚性疾病。據(jù)報道[1]，慢性蕁麻疹在普通人群中的患病率為0.5%～5.0%，在兒童中患病率為0.1%～0.3%。急性蕁麻疹往往有明確可尋病因，但是慢性蕁麻疹卻因為難以明確的病因，或者突然發(fā)生/加重的病情很難預(yù)測[2，3]。慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)和慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹(CIU)是根據(jù)癥狀是自發(fā)發(fā)生的還是由特定誘因引起的慢性蕁麻疹的兩組類型。T1/T2混合免疫反應(yīng)以及肥大細(xì)胞的活化被認(rèn)為在慢性蕁麻疹的自身免疫反應(yīng)中起著重要的作用[4]。也有部分研究[5]證明，CIU是由于特殊原因觸發(fā)了肥大細(xì)胞脫顆粒作用而導(dǎo)致了自身抗原的合成。CSU的持續(xù)時間為1～5年，但在相對嚴(yán)重的情況下病程可能更長[6]。既往研究[7]表明在慢性蕁麻疹中伴有抗甲狀腺抗體存在的患兒嚴(yán)重程度和病程都比不含有該類抗體的患兒更嚴(yán)重或更長。目前關(guān)于兒童慢性蕁麻疹病程的時間及預(yù)后危險因素相關(guān)報道較少。我們回顧性分析了253例慢性蕁麻疹患兒的臨床資料，總結(jié)小兒慢性蕁麻疹的臨床、病程及預(yù)后特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年1月～2016年10月在青海省婦女兒童醫(yī)院確診為慢性蕁麻疹的的患兒253例，年齡≤18歲，明確診斷為慢性蕁麻疹：癥狀持續(xù)時間超過6周、反復(fù)發(fā)生(每周3次以上)的急性血管或皮膚、黏膜水腫的臨床表現(xiàn)。

1.2 資料收集方法 收集253例患兒的性別、發(fā)病年齡、癥狀持續(xù)時間和頻率、皮膚受累程度、血管性水腫程度、個人和家族過敏史(一個或以上家庭成員存在過敏性鼻炎、哮喘或變應(yīng)性皮膚過敏者被認(rèn)定為有家族過敏史)或自身免疫性疾病史。

253例患兒均接受詳細(xì)問卷調(diào)查，問卷內(nèi)容包括觸發(fā)慢性蕁麻疹的具體因素，包括陽光、寒冷、水、壓力、震動、運動、抓撓、食物和藥物等。在接觸單一食物或藥物后兩小時內(nèi)出現(xiàn)可重現(xiàn)癥狀的病史被認(rèn)為是明確的食物或藥物致敏。物理性蕁麻疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合根據(jù)文獻[8]。分析患兒慢性蕁麻疹治療藥物(H1受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、白三烯拮抗劑、口服糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑)的臨床應(yīng)用情況。

在病歷表上沒有臨床癥狀緩解數(shù)據(jù)的患兒，我們采用定制問卷調(diào)查方式進行電話隨訪。慢性蕁麻疹的完全緩解定義為在沒有藥物干預(yù)下至少4周沒有再發(fā)蕁麻疹癥狀[9]。該研究經(jīng)過青海省婦女兒童醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

253例患兒常規(guī)檢測外周血嗜酸性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(T4)、三碘甲狀腺氨酸(T3)、甲狀腺自身抗體(甲狀腺球蛋白抗體、抑菌體抗體、TSH受體抗體)、抗核抗體(ANA)、血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清總免疫球蛋白E (IgE)水平。ANA試驗采用血清間接免疫熒光法。使用分子過敏系統(tǒng)對塵螨、蛋白、大豆、小麥、花生等常見過敏原進行背部皮膚針刺試驗或特異性IgE水平的測量。當(dāng)皮膚水皰直徑≥3 mm或特異性IgE水平≥3.5 kU/L時被認(rèn)定為屬于過敏陽性反應(yīng)。當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的4%以上時認(rèn)為屬于嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SAS9.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量數(shù)據(jù)以中位數(shù)和數(shù)值范圍方式表示，患病率以%表示。采用Kaplan-Meier法估計累計生存曲線，采用時序檢驗分析慢性蕁麻疹完全緩解累計概率與預(yù)后因素的關(guān)系。采用單變量Cox回歸分析評估預(yù)后因素對緩解的影響。結(jié)合Cox比例回歸模型，采用多變量分析方法分析多種預(yù)后因素對慢性蕁麻疹緩解的相對重要性。選擇單變量分析中P<0.2的變量進行多變量分析。調(diào)整后的候選變量包括性別、年齡(發(fā)病年齡< 5歲或≥5歲)、臨床癥狀(有無血管源性水腫)、既往過敏性疾病病史(有或無)、過敏性疾病家族病史(有或無)、誘導(dǎo)因素(有或無)、變應(yīng)性致敏反應(yīng)(陽性或陰性)、總IgE(< 20 mm/hr或者 ≥ 20 mm/hr)。P< 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

253例患兒中男142例、女111例；發(fā)病年齡5.0(2.5～9.1)歲，其中<1、1～4、5～9、≥10歲分別為15、111、78、49例。臨床癥狀為只有皮膚水皰224例(88.5%)、血管源性水腫和水皰同時發(fā)生29(11.5%)例；253例患兒CIU、CSU分別為174(68.8%)、79(31.2%)例，174例CIU患兒的唯一病因為物理蕁麻疹，最常見的物理蕁麻疹為皮膚劃痕癥128(73.6%)例、其次為膽堿能蕁麻疹76例(43.7%)、寒性蕁麻疹15例(8.6%)、延遲壓力蕁麻疹9例(5.2%)、日光性蕁麻疹3例(1.7%)、水源性蕁麻疹2例(1.1%)；219例患兒接受皮膚針刺試驗或免疫卡壓試驗，90例陽性(41.1%)。88例接受ANA檢測的患兒中有22例(25.0%)呈陽性，但22例患兒中僅一例有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身免疫性疾病史；50例接受甲狀腺功能測試的患兒中僅1例(2.0%)TSH水平升高，但血清T3、游離T4水平正常。190例(75.1%)患兒應(yīng)用單獨H1受體拮抗劑治療138例(19.8%)患兒同時應(yīng)用≥兩種H1受體拮抗劑進行治療，9例(3.6%)患兒同時接受H1和H2受體拮抗劑治療，21例(8.3%)患兒接受H1受體拮抗劑和白三烯受體拮抗劑治療，未見需要2 d以上的抗IgE的全身性類固醇藥物治療者。

253例患兒隨訪時間7.6(3.9～19.7)個月。隨訪期間，195例(77.0%)患兒病情完全緩解。Kaplan-Meier生存分析顯示，6、12、24個月癥狀緩解患兒分別為85(33.4%)、134(53.0%)、180(71.2%)例。慢性蕁麻疹病情持續(xù)時間為10.2個月(95%CI 8.0～12.0)。

單變量分析結(jié)果為，誘導(dǎo)因素、變應(yīng)性致敏作用與慢性蕁麻疹預(yù)后有關(guān)(95%CI：1.104～2.070，1.054～1.919；P均<0.05)。進一步多變量分析結(jié)果顯示，變應(yīng)性致敏是慢性蕁麻疹預(yù)后的危險因素(OR為1.486，95%CI：1.083～2.037；P<0.05)。

3 討論

Kang等[10]報道在1年隨訪中，慢性蕁麻疹患兒的緩解率為84.8%，這比我們在研究中發(fā)現(xiàn)的預(yù)后要好。我們發(fā)現(xiàn)一半的慢性蕁麻疹患兒在發(fā)病10.2個月后病情得到緩解，33.4%、53.0%和71.2%的患者在發(fā)病6、12、24個月內(nèi)獲得緩解。此外，約75%的受試者在避免誘導(dǎo)因素或服用常規(guī)劑量的H1抗組胺藥后癥狀有所改善，這說明常規(guī)劑量的H1抗組胺藥是較為有效慢性蕁麻疹治療藥物。

本研究中發(fā)現(xiàn)年齡越小，預(yù)后越好，患者的中位年齡為5歲，比之前研究[3]中描述的8～9歲要小，此外，性別也可能影響慢性蕁麻疹的預(yù)后，因為性激素參與肥大細(xì)胞、外周嗜堿性細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的生物學(xué)作用[13]。在我們的研究中，男女比例為1.3∶1，高于其他研究[13]中的男性優(yōu)勢。研究[12]發(fā)現(xiàn)，50%～80%慢性蕁麻疹患者有CSU, 25%～40%患者患病存在誘導(dǎo)因子，其中以物理蕁麻疹最為常見。同時在我們的研究中，31.2%的患者在詳細(xì)病史和檢測中未發(fā)現(xiàn)任何誘因?qū)е率n麻疹發(fā)作。CIU的唯一病因為物理蕁麻疹，而皮膚劃痕癥是物理蕁麻疹最常見的病因，這與另一項研究[10]報道的慢性蕁麻疹患者中有42.3%為皮膚劃痕癥引起的結(jié)果一致。在本研究中，CSU的比例低于之前的研究報道。值得注意的是，在我們的研究中皮膚劃痕癥是作為慢性蕁麻疹的誘導(dǎo)因素之一納入研究，而既往的研究并沒有類似報道。

在本研究中，變應(yīng)性致敏是導(dǎo)致慢性蕁麻疹預(yù)后較差的唯一因素，但過敏狀態(tài)在慢性蕁麻疹發(fā)病機制中的重要性仍存在爭議。韓國先前的一項研究[13]表明，與急性蕁麻疹相比，患慢性蕁麻疹的兒童對室內(nèi)塵螨和多致敏的患病率更高，房屋塵螨致敏及自體血清皮膚試驗(ASST)陽性與病情較重、病程較長有關(guān)。此外，CSU患者嗜堿性粒細(xì)胞中CD63的表達較高，提示自發(fā)的嗜堿性粒細(xì)胞活化可能與慢性蕁麻疹過敏致敏發(fā)病存在一定關(guān)系。

在CSU與自身免疫性蕁麻疹的中，自體血清皮膚實驗陽性的患者其臨床癥狀持續(xù)時間更久， 在該研究中，CU患者ANA陽性率為17%，抗甲狀腺球蛋白抗體陽性率為16%，抗微粒體抗體陽性率為12%。這些自身抗體可激活嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，誘導(dǎo)補體釋放組胺[15]。在本研究中，ANA陽性率為25.0%，高于之前的報道(6%～14%)[11]。然而，我們沒有發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹預(yù)后與自身免疫性疾病之間的關(guān)系，可能是因為接受自身抗體檢測的患者數(shù)量太少。

我們的研究也有一定的局限性，這項研究是在一個三級中心研究，因此可能存在選擇偏差。其次，由于本研究具有回顧性，通過電話調(diào)查確定部分患者的緩解狀態(tài)，有些患有持續(xù)性疾病的病人可能被選擇性地忽略了。同時，并非所有患者都進行了相同的實驗室檢測，因此，在多變量分析中不包括CRP、ANA等變量。

綜上所述，物理蕁麻疹是慢性可誘導(dǎo)蕁麻疹的唯一病因，最常見的物理蕁麻疹是皮膚劃痕癥。小兒慢性蕁麻疹發(fā)病后10.2個月即可緩解。變應(yīng)性致敏是慢性蕁麻疹預(yù)后的危險因素。