宮頸隨機活檢在宮頸高級別病變診斷中的應用

王帆, 劉榮, 瞿全新

(1天津醫科大學一中心臨床學院,天津300192 ；2天津市第一中心醫院)

宮頸癌(cervical cancer)是世界上女性第四大常見惡性腫瘤。宮頸癌的病死率率超過50%[1,2]。宮頸癌的發生、發展是一個緩慢進展的過程，進展期間有明確的癌前病變期，即宮頸上皮內瘤變(CIN)，宮頸上皮內瘤變進展為宮頸癌需要一定的時間，在此期間進行有效的干預可阻止宮頸癌的發生、發展。宮頸癌的二級預防為早發現、早診斷、早治療，宮頸癌篩查作為宮頸癌二級預防中的重中之重，包括HPV檢測、細胞學檢查，可以選擇單獨細胞學篩查或單獨HPV篩查，也可以選擇細胞學、HPV聯合篩查。宮頸癌前病變篩查結果異常者需及時轉診陰道鏡檢查并取宮頸活檢行病理學檢查，及時明確診斷并給予恰當治療。陰道鏡檢查具有一定的主觀性，其準確性取決于宮頸病變數量、大小和范圍、細胞學結果、HR-HPV結果、陰道鏡下所取活檢的數量、宮頸轉化區類型及是否能準確獲取宮頸病變部位組織及醫生的主觀性[3，4]。基于陰道鏡下宮頸活檢在宮頸病變診斷中起著重要作用，宮頸活檢的位置及數量尤為重要，是否應該取活檢？應該單點活檢還是多點活檢？應該定位活檢還是隨機活檢？在2017年ASCCP推出的陰道鏡指南中提出，陰道鏡多點定位隨機活檢會提高陰道鏡下癌前病變的檢出率[5，6]。但目前關于宮頸隨機活檢在陰道鏡宮頸活檢中的應用相關報道較少。我們對163例患者宮頸病變患者行陰道鏡隨機活檢，觀察宮頸隨機活檢在宮頸高級別病變診斷中的應用情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年9月～2018年9月在天津市第一中心醫院婦科收治的擬行陰道鏡下宮頸活檢的163例宮頸病變患者，年齡18～74歲，平均39.66歲；臨床病理資料完整，檢查前均未行任何治療。根據ASCCP指南陰道鏡轉診指征，本研究中轉診陰道鏡的指征包括HPV高危型16、18型陽性、細胞學≤HSIL，伴或不伴相關癥狀者68例；細胞學為HSIL，HPV分型為其他12種高危型陽性或HPV分型為陰性者3例；細胞學為ASC-H，HPV分型為其他12種高危型陽性或HPV分型為陰性者5例；細胞學為LSIL，HPV分型為其他12種高危型陽性或HPV分型為陰性者25例；細胞學為ASCUS，HPV分型為其他12種高危型陽性者39例；細胞學為陰性，HPV分型為其他12種高危型陽性或未行HPV分型檢查，婦科檢查時肉眼可見宮頸病變者20例；未行細胞學檢查，HPV分型為其他12種高危型陽性或HPV分型為陰性，婦科檢查時肉眼可見宮頸病變者3例。根據陰道鏡檢查標準[5]中所推薦的風險分層將163例患者分為低風險組78例、中風險組63例、高風險組22例患者，三組一般資料具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準同意，納入者均簽署知情同意書。

1.2 宮頸隨機活檢、定位活檢及病理診斷方法 在陰道鏡下進行多點定位活檢及隨機活檢。163例患者于陰道鏡下行隨機、定位活檢。隨機活檢是指在表象正常的宮頸上隨機選擇區域取組織進行活檢，也包括醋白或化生上皮。宮頸定位檢查為在宮頸轉化區可疑病變部位取單點進行活檢。取患者宮頸組織進行病理學檢查。

1.3 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件進行處理。采用Kappa一致性檢驗和配對χ2檢驗，Kappa檢驗中，若Kappa>0，說明研究對象之間存在一定的一致性，Kappa系數值越接近1，一致性越大。配對χ2檢驗中。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

低風險組病理宮頸病變為≥CIN Ⅱ者6例。宮頸定位活檢中宮頸病變為≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為72、6例。宮頸隨機活檢中宮頸病變為≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為77、1例。宮頸定位活檢中宮頸病變為≥CIN Ⅱ的6例(7.7%)患者中，1例(1.3%)宮頸隨機活檢病理診斷為≥CIN Ⅱ。定位活檢和隨機活檢病理結果一致性為93.6%(Kappa=0.270，P=0.000)。中風險組病理宮頸病變為≥CIN Ⅱ者20例。宮頸定位活檢中宮頸病變為≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為44、19例，宮頸隨機活檢中宮頸病變為≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為57、6例。宮頸隨機活檢中宮頸病變為≥CIN Ⅱ的6例患者中，1例宮頸定位活檢病理診斷為≤CIN Ⅰ。定位活檢和隨機活檢病理結果一致性為76.2%(Kappa=0.298，P=0.003) 。

高風險組病理宮頸病變為≥CIN Ⅱ者16例。宮頸定位活檢中宮頸病變為≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為6、16例，宮頸隨機活檢中宮頸病變為≤CIN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為18、4例。宮頸隨機活檢中宮頸病變為≥CIN Ⅱ的16例患者中，4例宮頸定位活檢病理診斷為≥CIN Ⅱ。定位活檢和隨機活檢病理結果一致性為40.9% (Kappa=0.154，P=0.176)。

3 討論

宮頸癌是目前唯一病因明確且可以提前預防的惡性腫瘤。宮頸轉化區為宮頸癌的好發部位，轉化區位于原始鱗柱交接與生理鱗柱交接之間，分為3型，Ⅰ型轉化區全部位于子宮頸管外側，轉化區的內外邊界全部可見；Ⅱ型轉化區部分位于子宮頸管外，部分位于子宮頸管內，借助輔助工具暴露子宮頸管內部分完全可見；Ⅲ型轉化區全部位于子宮頸管內，不可見。宮頸癌前病變進展為宮頸癌是一個由漸變發展為突變，由量變發展為質變的過程，這個過程短則幾年，長可達幾十年。目前能通過注射HPV疫苗或者HPV病毒檢測和細胞學檢測檢查進行預防和篩查[7]。陰道鏡檢查是宮頸癌前病變診斷的標準方法，陰道鏡檢查及活檢病理學檢查是決定宮頸癌篩查結果異常者后續處理的關鍵因素[8]。但是陰道鏡檢查在敏感度方面有一定的局限性，如陰道鏡下宮頸病變觀察視角的局限以及陰道鏡下圖像的不確定性等，同時陰道鏡下所取活檢的數量和部位對于陰道鏡檢查的準確性也尤其重要，然而，陰道鏡活檢的數量并沒有一個單一的可接受的標準指南[9]。改善陰道鏡檢查的靈敏度和宮頸癌及癌前病變的檢出率是提高宮頸癌前病變篩查質量的關鍵因素之一[4,10]。

Silver 等[11]研究結果顯示，宮頸病變低風險者不建議取隨機活檢。本研究結果發現，低風險組中患者陰道鏡下定位活檢和隨機活檢最終病理結果的一致性較好，為93.6%，且在低風險組患者陰道鏡檢查過程中增加隨機活檢并不能發現更多病變，在增加隨機活檢患者中，僅1例(1.3%)隨機活檢病理結果為≥CIN II，且該患者定位活檢病理診斷為≥CIN Ⅱ，并沒有增減患者高級別病變的檢出率,而宮頸活檢作為一項有創檢查，會增加患者疼痛及緊張焦慮情緒。因此不建議低風險患者在陰道鏡下宮頸定位活檢的基礎上增加隨機活檢，不僅增加患者的焦慮情緒，而且增加醫療支出費用。

中等風險組的患者的宮頸活檢病理結果中，定位活檢和隨機活檢的病理結果一致性較差76.2%，且中風險組患者最終病理診斷≥CIN Ⅱ者20例(31.75%)，其中有1例患者是由隨機活檢確診的，即有1例患者陰道鏡下定位活檢漏診，漏診率為5%。再次觀察漏診病例的陰道鏡圖像，分析漏診原因發現，漏診病例中隨機活檢部位可見扁平的醋酸白色上皮，且醋白上皮顯現不明顯，未見明顯異型血管，但是在碘染色試驗中隨機活檢部位有明顯區別于其他部位的碘不著色現象(呈棕黃色)。這種不典型的特征表現在陰道鏡圖像顯現中較隱蔽，在檢查過程中容易被陰道鏡檢查醫師忽視，從而導致漏診發生。本研究結果支持在宮頸病變中等風險患者陰道鏡檢查過程中在宮頸定位活檢的基礎上增加隨機活檢，因為在陰道鏡檢查過程中，陰道鏡下宮頸病變中等風險的患者相比于低風險患者有更多的陽性表現，而相對于高風險患者，其陽性表現特異性較差，不確定因素較多，如醋酸白色上皮增厚不明顯、與化生上皮不易區分、血管顯現不典型、碘不著色現象不明顯等，導致在宮頸活檢過程中容易漏掉真正發生宮頸高級別病變的部位，而增加隨機活檢能夠改善這一情況，減少漏診發生，提高宮頸高級別病變的檢出率。

宮頸高級別病變高風險患者在陰道鏡定位活檢病理結果和隨機活檢病理結果的一致性較差40.9%，在三組結果中其一致性最差，考慮是因為在高風險組中，結合HPV檢測結果、細胞學結果及陰道鏡下印象等信息，患者患宮頸高級別病變的風險較高，陰道鏡下所見宮頸高級別病變部位特征明顯，定位活檢高級別病變檢出率也較高。高風險患者在陰道鏡檢查中定位活檢病理結果≥CIN Ⅱ的16例患者中有4例(25%)患者隨機活檢病理≥CIN Ⅱ，說明在高風險組患者陰道鏡檢查過程中，在宮頸定位活檢的基礎上增加隨機活檢能夠發現更多病變。同時，ASCCP指南建議細胞學為HSIL的患者可以立即治療，而宮頸病變高風險者發生癌前病變的風險遠高于細胞學HSIL的風險閾值[5]，Silver等[11]研究也證實，高風險女性發生CIN Ⅱ+的風險為60%～85%，發生CIN Ⅲ+的風險為29%～57%。因此宮頸病變高風險者可以選擇立即錐切治療，也以選擇在陰道鏡檢查過程中，在定位活檢的基礎上增加隨機活檢，不僅可以提高檢出率，而且在后續錐切治療中可以指導手術切除范圍，減少錐切術后宮頸錐切標本切緣陽性的發生風險,同時可以讓陰道鏡活檢結果陰性者更加放心地進行常規宮頸癌前病變篩查，避免后續過于頻繁的隨訪篩查[12]。

綜上所述， 與宮頸定位活檢比較，宮頸隨機活檢對宮頸高級別病變低風險患者的宮頸病變診斷無影響，宮頸隨機活檢對宮頸高級別病變中、高風險患者的宮頸病變診斷準確率高。因此，在有醋白、化生或高度可疑異常宮頸處進行有目的的隨機活檢是有必要的，對低風險者可以選擇定位活檢或者不取活檢，僅加強隨訪管理即可；對中高等風險者增加陰道鏡下隨機活檢，能夠避免漏診。