基于PET技術的強迫癥大腦功能、代謝改變研究進展

朱笑，袁心崧，施慎遜

(復旦大學附屬華山醫院，上海200040)

強迫癥是一種常見的精神障礙，成人終生患病率為2.3%[1]。強迫癥的病因尚不清楚，可能涉及神經生物、生理、心理、遺傳等多個方面，神經環路異常是目前的研究熱點。中國強迫癥的神經影像學研究始于20世紀90年代。1990年Benkelfat等[2]研究表明，三環類抗抑郁藥氯米帕明可導致前額葉腦區和尾狀核代謝率降低，右前殼核增加，提示皮質和基底神經節腦區關系緊密并相互影響。之后學者們利用磁共振成像(MRI)、功能性磁共振成像(fMRI)、單光子發射計算機化斷層顯像(SPECT)等技術對強迫癥進行研究，提出了三種環路異常假說。第一種假說是皮質-紋狀體-丘腦-皮質(CSTC)環路[3，4]；第二種假說是背外側前額葉-紋狀體-丘腦環路的結構與功能異常[5,6]；第三種假說是小腦結構和功能異常[7,8]。研究者認為小腦與前額葉、顳葉、頂葉的連接環路被破壞會導致認知功能損害。正電子發射斷層掃描(PET)作為一種新的影像技術是目前惟一可以在活體狀態進行功能、受體、代謝顯像研究的技術，為揭示強迫癥的病因、機制提供了新的方向。現就基于PET技術的強迫癥大腦功能、代謝改變相關研究進展進行綜述。

1 基于PET技術的強迫癥大腦功能改變

1.1 強迫癥5-羥色胺轉運蛋白(SERT)結合潛力改變 SERT和5-羥色胺能系統的其他標志物已成為強迫癥研究的關注點。以往研究報告了未經治療的強迫癥患者SERT存在異常，強迫癥患者的丘腦、中腦[9]和邊緣系統(右后葉和左前葉島皮質)[10]的5-羥色胺轉運體(5-HTT)可用性顯著降低。未經治療的強迫癥患者SERT結合潛力存在明顯異常。Kim等[11]對比了經藥物治療后的強迫癥患者和健康對照組的SERT結合潛力，結果發現，與健康對照組相比，用艾司西酞普蘭治療的強迫癥患者的SERT結合潛力在尾狀核、殼核、丘腦和背中縫核顯著不同。研究表明，盡管接受了治療，但強迫癥患者仍然存在SERT結合潛力的改變。治療中患者SERT表達改變可能會導致不良反應、治療期間或治療后復發，這可能是強迫癥治療反應差及存在高復發風險的原因。

目前強迫癥亞型根據患者起病年齡劃分，以中位年齡18周歲作為劃分標準，將強迫癥分為早發性強迫癥和遲發性強迫癥。Hesse等[12]研究了不同發病年齡的強迫癥患者，發現發病類型對5-HTT可用性有顯著影響，遲發性強迫癥與早發性強迫癥和健康對照組相比，杏仁核、前扣帶皮層、伏隔核和紋狀體區域及丘腦、下丘腦的5-HTT可用性顯著降低。近年來研究顯示，相較于遲發性強迫癥患者，早發性強迫癥患者治療過程更為曲折漫長，尤其是對選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的應答狀況不佳。若能發現兩種類型患者神經生物學基礎的不同，有望進一步提高臨床治療的針對性。Lee等[13]借助PET技術研究6例早發性強迫癥和6例遲發性強迫癥患者SERT的結合潛力，結果發現，與遲發性強迫癥患者相比，早發性強迫癥患者的殼核中SERT結合潛力更高，而兩組在尾狀核、丘腦和中縫背核沒有顯著差異。SERT的結合潛力與疾病發病年齡呈負相關，且與強迫癥嚴重程度無關。

1.2 強迫癥5-羥色胺能、多巴胺能功能異常 1997年Smith等[14]為測定體內多巴胺對5-羥色胺能的調節作用，給予11例正常男性5-羥色胺(5-HT)釋放劑和再攝取抑制劑芬氟拉明，使用11C raclopride作為示蹤劑進行PET掃描，發現11Craclopride結合的減少與多巴胺濃度的增加和5-HT刺激多巴胺活性的能力一致。測定多巴胺的5-羥色胺能調節能力可能對強迫癥的病因和治療機制的研究具有意義。

研究[15]發現強迫癥患者的5-HT 2A受體、D1受體、D2受體結合異常。強迫癥患者紋狀體中D1受體下調，5-HT 2A受體結合增加[16]。Perani等[17]分別使用5-HT 2A和D2受體的高選擇性拮抗劑11CMDL和11C Raclopride，測量強迫癥患者體內5-HT 2A和D2受體分布，發現強迫癥患者的前外側、內側額葉皮層及頂葉、顳葉聯合皮質中，5-HT 2A受體的可用性顯著降低，眶額和背外側額葉皮質中5-HT 2A受體可用性與強迫癥臨床嚴重程度明顯相關，表明5-HT結合能力對強迫癥癥狀有一定影響。在整個紋狀體中，特別是在紋狀體腹側部分，11C Raclopride攝取也明顯減少，反映內源性多巴胺能過度活躍。Hsieh等[18]以L-3,4-二羥基-6-18F氟苯丙氨酸(18F-FDOPA)作為示蹤劑，對強迫癥患者和健康志愿者進行PET掃描，發現與健康志愿者相比，強迫癥患者大腦左側額葉前運動皮層的多巴胺能活躍，伴隨左側扣帶回后部、左側楔回、左側舌回、右側楔葉和楔前葉、右側舌回、右側顳中回、左側小腦和右側小腦多巴胺能呈增強趨勢。

強迫癥患者5-羥色胺能和多巴胺能功能障礙共存為強迫癥的分子機制提供了體內證據，并為具有特定調節作用的治療藥物相關研究奠定了基礎。

2 基于PET技術的強迫癥大腦代謝改變

多數研究結果表明，與治療無反應組相比，經藥物治療后，強迫癥患者的前額葉腦區和尾狀核的葡萄糖代謝增加。2017年一項PET薈萃分析[19]表明，用5-羥色胺再攝取抑制劑或認知行為療法治療后，強迫癥患者尾狀核、丘腦和眶額葉皮層的活動有輕度減少。Meta分析結果顯示，強迫癥患者的治療方案、癥狀嚴重程度和PET隨訪的平均時間對尾狀核的代謝活動均無顯著影響。Apostolova等[20]借助PET調查了藥物治療和認知行為療法對成人強迫癥患者腦葡萄糖代謝的影響，發現治療有效組患者局部尾狀核的葡萄糖代謝率增加，與多數相關研究結論不一致，這可能與納入研究的強迫癥患者伴隨抑郁癥狀和發病年齡較小有關。Buchsbaum等[21]的研究納入15例不伴抑郁的強迫癥患者，這些患者對5-HT再攝取抑制劑無反應，研究者隨后給予利培酮或安慰劑，治療8周后進行PET掃描，發現患者紋狀體、扣帶回、前額葉皮質尤其是眼眶區域和丘腦的相對代謝率明顯增加。接受利培酮治療的9例患者中有4例臨床癥狀改善，而接受安慰劑治療的6例患者癥狀均無改善。研究者還發現，紋狀體相對代謝率低且前扣帶回相對代謝率高的患者藥物治療效果可能更好。

強迫癥的治療方法除藥物治療，還有認知行為療法和物理療法及神經外科立體定向手術和深部腦刺激療法。立體定向手術包括立體定向前囊膜切開術、雙側內囊前肢毀損術。Liu等[22]回顧分析了立體定向前囊膜切開術治療難治性強迫癥患者的短期和長期效果及并發癥情況，發現治療后FDG-PET顯示強迫癥患者雙側額葉和基底神經節的葡萄糖代謝率下降。龔飛龍等[23]探討了立體定向雙側內囊前肢毀損術治療難治性強迫癥的療效，術后6個月行PET掃描示眶額葉皮層、腹內側額葉皮層、紋狀體、前扣帶回的代謝率較術前降低，而枕葉皮層代謝率較術前增加。Zuo等[24]使用PET成像評估了強迫癥患者的靜息腦代謝和治療后反應，發現強迫癥患者的雙側眶額皮質、額下回、扣帶回和雙側小腦葡萄糖代謝增加，前中部和舌側回旋代謝減少。雙側囊切開術后強迫癥患者雙側前額皮質區代謝顯著減少，尤其是背側前扣帶皮層、內側背部丘腦和尾狀核，而前中部和舌側回旋葡萄糖代謝增加。深部腦刺激(DBS)是一種無創的治療方法，可用于治療難治性強迫癥。Dougherty等[25]觀察了DBS刺激背側/腹側紋狀體治療強迫癥的效果，發現單側DBS接觸腹側紋狀體時，背側前扣帶皮層腦血流灌注顯著增加，而背側前扣帶皮層活性的增加與抑郁癥狀嚴重程度降低有關；當DBS接觸背側紋狀體時，丘腦、紋狀體和蒼白球的腦血流灌注顯著增加。

綜上所述，強迫癥患者除了存在大腦環路結構和功能異常，還存在大腦蛋白結合功能異常及大腦代謝異常，并且受治療的影響。未來還可借助PET技術探索不同亞型﹑不同藥物等對強迫癥大腦功能及結構的影響。同時也應考慮可能會影響研究結果的因素，如樣本量﹑病情嚴重度﹑起病時間﹑疾病亞型﹑治療方法和研究方法的選擇等。