結腸肝樣腺癌誤診為原發性肝癌一例并文獻回顧

胥子瑋 朱春燕 封益飛 王勇 傅贊 孫躍明

作者單位：210029 江蘇，南京醫科大學第一附屬醫院結直腸外科

胥子瑋, 朱春燕, 封益飛, 等. 結腸肝樣腺癌誤診為原發性肝癌一例并文獻回顧[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志，2019, 8(1): 80-84.

肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）是臨床上少見的一種發生在肝外的具有明顯肝樣分化特征的惡性消化道癌。文獻報道多見于胃、胰腺及膽囊等臟器，而發生在結腸的肝樣腺癌罕見。由于肝樣腺癌和原發性肝細胞癌有許多相似特征，有時兩者鑒別比較困難。本文報道一例男性患者因甲胎蛋白升高就診最終診斷為結腸肝樣腺癌的病例。并結合本例肝樣腺癌診療過程，對其發病特點、診療方案以及預后等問題進行分析討論。

一、臨床資料

患者男性，54歲，因甲胎蛋白增高3月余入院。患者3個月前因發現甲胎蛋白增高就診于南京醫科大學第一附屬醫院。住院期間查甲胎蛋白（alpha fetopmtein，AFP）大于1 210 ng/mL，上腹部CT（圖1）示肝S6段占位，血管瘤可能，結合臨床AFP檢查，肝癌待排，建議MR增強掃描。腹部MRI（圖2）示肝S6段結節影，考慮血管瘤可能。肝外科行手術探查，術中見：肝右葉S6段表面可及直徑1 cm左右腫塊，質軟；腹膜后腸系膜根部近十二指腸水平部可及一直徑約3 cm圓形腫塊，術中腸系膜根部腫塊快速病理示轉移性腫瘤，術中考慮肝臟原發性占位侵及小腸系膜，遂行肝臟腫塊切除+后腹膜腫塊切除術。術后病理示：（肝臟S6段、Ⅱa段）海綿狀血管瘤，腫塊大小1.2 cm×1.2 cm×0.3 cm。另見肝組織示肝細胞中度脂肪變性，匯管區淋巴細胞浸潤。腸系膜根部腫物（圖3）：淋巴結內低分化腺癌。腸系膜根部免疫組化標記示（圖4）：AFP，Glypican3，CK-pan，CD10，Villin，Syn，Ki-67（ ＋ ），TTF-1，CEA，Hep-1，CK20，CD56，CK7，CgA，SALL4，Oct3/4（－）；結合蘇木精-伊紅染色（HE）切片，考慮淋巴結轉移性低分化腺癌伴AFP表達，首先考慮為肝細胞源性或肝樣腫瘤可能。

術后行PET-CT提示結腸肝曲不規則增厚，管腔狹窄，FDG代謝異常增高，遂查結腸鏡（圖5）示：肝曲可見一不規則新生物，病理示腺癌。結合既往病史，考慮為結腸肝樣腺癌伴淋巴結轉移，遂行腔鏡下右半結腸全系膜切除術（complete mesocolic excision，CME），術中探查見：肝6段見術后創面，腫瘤位于結腸肝曲，結腸系膜根部、末端回腸根部可及數枚腫大淋巴結。

二、術后病理

大體：距回盲瓣約8.5 cm結腸腸腔內見一潰瘍型腫塊，大小2 cm×1.8 cm×0.7 cm，肉眼肌層剖面灰白實性，質中（圖6）。常規病理示右半結腸切除標本：（結腸）腺癌，潰瘍型，腫塊大小2 cm×1.8 cm×0.7 cm，癌組織侵犯腸壁固有肌層外纖維脂肪結締組織。上、下切緣及另送（吻合圈）均未見癌殘留；（腸周）淋巴結可見癌轉移（4/18）；慢性闌尾炎（圖7）。免疫組化示（結腸）腫瘤細胞：AFP，CEA，Hep-1，Glypican-3，CK7，CK8/18，CK19，CK20，CK-L，CD34，CDX-2，CgA，Syn，Villin，Muc-1，Muc-2，AAT（＋），CD10，CD56，Sall4（－），Ki-67約70%（圖8）。

圖1 上腹部CT檢查。1A圖 箭頭處示肝S6段類圓形結節，直徑約1.6 cm，局部向外隆起，動脈期可見邊緣強化；1B圖箭頭處示靜脈期病灶進一步向中心強化，考慮肝S6段占位，血管瘤可能。結合AFP檢查，肝癌待排

病理診斷：右半結腸肝樣腺癌（pT3N2M0，ⅢC期）。

三、術后AFP變化

圖9中可以看到術前AFP明顯升高（大于1 000 ng/mL），AFP在第一次術后迅速下降，經過兩次手術后AFP回歸到正常水平。

四、討論

圖2 上腹部MR檢查。肝S6段見類圓形長T1（2A圖箭頭處）長T2（2B圖箭頭處）信號，邊界清，大小約1.6 cm×1.4 cm，考慮血管瘤可能

圖3 腸系膜根部腫物蘇木精-伊紅染色。3A可見腫瘤組織呈實性生長（×40）；3B可見肝樣分化區域，腫瘤細胞排列成梁索狀，細胞胞質豐富，核大深染，核分裂多見（×100）

圖4 腸系膜根部腫物免疫組化。4A可見腫瘤細胞AFP彌漫陽性（×100）；4B可見肝樣分化區Glypican3胞質陽性表達（×100）；4C可見肝樣分化區CD10微管狀陽性表達（×200）；4D可見Ki-67（＋）（×100）

圖5 結腸鏡檢查。腸鏡檢查示肝曲可見一不規則新生物，表面高低不平伴潰瘍，活檢質地脆易出血

圖6 標本展示。6A圖為右半結腸大體照片；6B圖腸腔內可見腸腔有一潰瘍型腫塊（箭頭處），大小約2 cm×2 cm。

肝樣腺癌是臨床上少見的一種消化道癌，它同時具有腺癌和肝細胞癌樣分化特征，血清甲胎蛋白（AFP）升高是其一個常見表現。Bourreille等［1］首次報道1例伴有血清AFP升高和肝臟轉移的胃腺癌患者，將其命名為“產生AFP的胃癌”，后來陸續出現了膽囊、食管、胰腺、肺、腎上腺、卵巢等臟器的報道，結腸或直腸的HAC罕見［2］。HAC以老年男性多發，男性約占70.0%，男女比例2.3:1，平均發病年齡63.5歲［3］。目前HAC的發病機制尚不清楚。有報道認為這類細胞更接近于全能細胞，使腫瘤早期有血管內增殖，這可能解釋了其不良預后［4-5］。

雖然AFP升高程度在HAC的診斷中有重要意義，然而，仍有小部分HAC患者血清AFP水平并不升高。Inagawa等［3］報道，70%～80% HAC患者血清AFP升高，認為其高低與腫瘤的分化程度有關，部分患者血清AFP在正常水平，說明腫瘤分化程度比較低。因此，血清AFP的水平高低并不能作為確診依據，不論其是否產生AFP，凡病理學檢查出現肝樣分化區，即可診斷為HAC。免疫組化染色時，85%～95%病例可表現為AFP（＋），30%～83.3%有Hepatocyte（＋）［6］。本例患者以體檢時血清AFP升高（大于1 000 ng/mL）入院，術后免疫組化可見肝樣分化區域，血竇豐富，腫瘤細胞排列成條索狀，AFP在術后迅速回歸到正常水平（圖9）。

由于肝樣腺癌和原發性肝細胞癌（primary liver cancer,PLC）均有血清AFP的升高，有時以肝轉移為首發癥狀，由于活檢的局限性，兩者鑒別有時比較困難。 鑒別要點如下：（1）PLC多伴有肝硬化，以單發結節為主，HAC的肝轉移常為多發結節，在肝臟漿膜面形成凹陷；（2）PLC一般無腺癌成分；（3）免疫組化標志物在HAC、PLC中的表達不同。HAC中glypican-3、AFP、CK19的陽性率高，PLC中glypican-3、hepatocyte的陽性率高。兩者鑒別仍需結合臨床病史、影像學檢查、內鏡檢查和免疫組化檢查結果進行綜合判斷。

結腸肝樣腺癌以外科手術切除為主，術后配合放療和化療。目前文獻［2，5］報道的結腸肝樣腺癌多采用FOLFOX方案作為輔助治療，但效果并不明確。肝樣腺癌的預后比普通腺癌差，同肝細胞癌的預后相近。有關胃肝樣腺癌的研究發現， AFP陽性的肝樣腺癌易發生肝轉移，且滴度越高，肝轉移率越高。Nagai等［7］報道胃肝樣腺癌無論有無AFP表達，預后均明顯比普通胃癌差。總結文獻報道發現，結腸肝樣腺癌預后不良，2/3患者在1年內死亡［8］。

圖7 右半結腸蘇木精-伊紅染色。7A可見腫瘤細胞侵犯右半結腸（×40）；7B可見腺樣區及乳頭狀區（×100）；7C可見肝樣分化區域，血竇豐富，腫瘤細胞排列成條索狀（×100）；7D可見腫瘤細胞胞質豐富，核大深染，核分裂多見（×200）

圖8 右半結腸免疫組化。8A可見腫瘤細胞AFP灶狀陽性（×100）；8B可見肝樣分化區Hep-1陽性表達（×100）；8C可見肝樣分化區Glypican3胞質陽性表達（×100）；8D可見Ki-67約70%（×100）；8E可見肝樣分化區CD34陽性表達（×100）；8F可見肝樣分化區CK19陽性表達（×200）

圖9 AFP變化水平示意圖。橫坐標為第一次術后天數，縱坐標為AFP血清濃度，三角箭頭表示右半結腸全系膜切除術的手術時間

由于HAC早期癥狀缺乏特異性，惡性程度高，術前診斷困難，往往患者就診時已是中晚期，HAC侵襲性強，文獻報道顯示其發生肝轉移、淋巴結轉移的比例較高［9］。本例患者術后病理證實已發生淋巴結轉移。HAC患者的預后較差，文獻報道其平均生存期為10～18個月［10-11］，而血清AFP水平對于檢測HAC預后有重要作用，可以用于監測HAC的復發與轉移，若術后患者AFP不降反升，或者正常后再次升高，應考慮腫瘤復發或轉移［12］。對于HAC患者應密切隨診，內容應包括影像學檢測、血清AFP測定等。

總之，HAC是一種少見的特殊類型腫瘤，容易發生血管淋巴管浸潤，淋巴結以及肝臟轉移多見，預后較差。由于其臨床表現缺乏特異性、臨床醫生對其認識不足等多方面原因，往往難以診斷及治療，導致發現時多已是晚期，臨床醫師應當提高對HAC的認識，由于大多數HAC具有產生AFP的能力，在早期即可出現AFP水平升高，對于血清AFP顯著升高患者要考慮到HAC的可能性。