肺鱗癌結腸黏膜轉移一例報告和文獻復習

盧鑫 馮勤付

作者單位：271000 泰安市腫瘤防治院放療科1；100021 北京，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院放療科2

盧鑫, 馮勤付. 肺鱗癌結腸黏膜轉移一例報告和文獻復習[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志, 2019, 8(1): 76-79.

肺癌是導致癌癥死亡的第一位因素，診斷時多數為中晚期，初診肺癌患者約有50%已經有遠處轉移，常見轉移部位為骨、腦、肝、腎上腺等，發生胃腸道轉移者非常罕見。本院收治1例肺鱗狀細胞癌結腸轉移的患者，總結其臨床特征，并復習相關文獻，以期對發病率、腫瘤特征和預后等進行分析總結。

一、病例資料

患者男，63歲。主訴：因“間斷咳嗽1年余，右下腹隱痛2個月”于2017年11月11日就診于中國醫學科學院腫瘤醫院。既往病史：患有糖尿病20年。入院查體：KPS 80分，淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率規整，未聞及病理性雜音。腹平坦，全腹無壓痛反跳痛，肝脾未觸及，移動性濁音陰性，腸鳴音4次/分。輔助檢查：胸腹部CT示“左肺下葉腫塊，縱膈肺門淋巴結腫大；肝內小囊腫，膽胰脾腎腎上腺未見異常，腹盆腔及腹膜后未見腫大淋巴結”；PET-CT：左肺下葉根部軟組織腫物，最大截面4.0 cm×2.6 cm，最大SUV 6.6；縱膈5區、左肺門淋巴結，伴代謝增高，最大SUV 4.5，考慮轉移；升結腸局部腸壁增厚，最厚處1.8 cm，最大SUV 6.9，考慮惡性。CT和PET-CT圖像見圖1～4。

病理：支氣管鏡活檢病理：（左肺下葉）鱗狀上皮原位癌，數小灶伴間質浸潤（病理科醫生考慮原位癌為取材原因）。腸鏡活檢病理：（升結腸70 cm）鱗狀細胞癌，結合病史，考慮肺鱗狀細胞癌轉移。病理圖片包括肺癌原發灶（圖5）、結腸轉移灶（圖6）如下。

入院診斷：（1）左肺下葉鱗癌，肺門淋巴結轉移，縱膈淋巴結轉移，升結腸轉移。臨床分期：T4N2M1b，IVa期（AJCC癌癥分期 第8版）。（2）2型糖尿病。

治療：入院后給予患者GP（吉西他濱＋順鉑）方案全身化療，兩周期和四周期化療后評價療效均為SD，患者自覺癥狀亦無改善。CT影像如圖7～10。

患者化療期間至結束后癥狀逐漸加重，評價化療失敗，遂停止化療，進入PD-1臨床試驗組，目前已進行4個療程，患者自覺癥狀明顯改善，肺癌原發灶和結腸轉移灶均有縮小，目前影像學療效評價PR（如下圖11～14）。治療期間患者耐受性好，無明顯不適反應。預后：隨訪中。

圖1 肺癌病灶CT影像（2017.11.27） 圖2 結腸轉移灶CT影像（2018.11.27） 圖3 肺癌病灶PET-CT影像（2017.11.30） 圖4 結腸轉移灶PET-CT影像（2017.11.30）

二、討論

肺癌容易發生遠處轉移，常見的轉移部位主要為肝、骨、腦、腎上腺等，胃腸道轉移者少見，尤其結腸轉移更為罕見。以往的文獻報道中，通過對原發性肺癌患者的尸檢中發現，胃腸道轉移的幾率從4.7%～14%不等［6］，而臨床上有癥狀的胃腸道轉移的診斷率僅有0.2%～1.77%［7］。我們查閱文獻發現近年來肺癌胃腸道的發現例數較以往增加，自2010年至2017年的10年來共有60余篇個案報道肺癌胃腸道轉移，其中16例是結腸轉移。考慮原因主要為以下方面：（1）人們的自身健康意識提高，有腹部不適癥狀及時就醫，早發現早診斷早治療；（2）目前綜合診療技術的開展尤其PETCT等全身檢查手段的應用，提高了無癥狀性胃腸道轉移的發現率；（3）免疫組化等分子病理檢測手段的發展，提高了鑒別診斷的水平。

從Pubmed和萬方數據庫復習外文和中文文獻，自1978年至今近40年來，可查到肺癌結腸轉移病例文獻報道34例，其中2010年至2017年這7年來報道16例。提示近年肺癌結腸轉移的發現率較前上升。分析文獻報道結果和本文中病例的臨床特征，我們得出以下規律：（1）組織學類型的變化：以往文獻報道中肺癌結腸轉移以原發鱗狀細胞癌常見（18例肺鱗癌結腸轉移中有13例為2010年以前文獻報道，2010年以后見報道僅5例）。近年來肺腺癌來源的結腸轉移明顯增多，8例均為2010年以后文獻報道發現。這與目前肺腺癌本身發病率逐年上升為最常見的肺癌病理類型相吻合。（2）肺外首發癥狀主要表現為貧血和腹痛。我們查閱文獻發現，34例肺癌結腸轉移的病例中，10例以腹痛首診，6例以貧血為主要癥狀，僅有少數患者表現為消化道出血［3］、穿孔［4］、急腹癥［5］等。這就提示在臨床工作中，對于持續貧血或反復腹痛的患者需引起重視，完善胃腸道相關檢查，除外惡性病變。（3）無癥狀胃腸轉移的發現率逐年上升，文獻中的34例肺癌結腸轉移患者中，10例為臨床無癥狀僅通過輔助檢查發現結腸轉移。而且肺癌原發灶和結腸轉移灶多表現為同時性發現，這有賴于腫瘤專科醫生對患者初診時各項輔助檢查的完善，尤其隨著PET-CT的廣泛應用，更是大大提高了遠處轉移灶的發現幾率。

由于肺癌結腸轉移發生率較低，且起病隱匿，很少有特異型癥狀，故臨床檢出率很低。普通的CT平掃有時很難發現發生于胃腸道的腫瘤，本例患者在行常規CT檢查時亦沒有發現結腸腫塊。當患者出現腹部不適包括腹痛、腹脹、食欲不振等癥狀時易被認為腫瘤晚期非特異性的惡病質癥狀或放化療所致的不良反應。我們所報告的該例肺癌結腸轉移患者，有腹部疼痛癥狀，初診腹部CT檢查時未能明確發現胃腸道異常腫塊，行PET-CT檢查發現結腸腫物，進一步內鏡檢查活檢病理從而證實來源于肺癌轉移；證明PET-CT在對無癥狀遠處轉移的早期檢出具有非常重要的意義。有報道稱，對初步診斷Ⅲ期的肺癌患者行PET-CT的檢查，增加了25%胸腔外轉移的診斷率［8］，轉化了臨床分期。隨著PET-CT在臨床上的廣泛應用，越來越多的患者能夠在初診時發現遠處轉移病灶，從而指導精準治療方案的制定和選擇。

圖5 肺癌原發灶HE染色（10×） 圖6 結腸轉移灶HE染色（10×）

在患者就診和疾病診斷的過程中，如果同時發現肺部和結腸兩處可疑惡性病灶，需與肺癌、結腸癌雙原發腫瘤進行鑒別。同時性的肺癌、結腸癌雙原發癌的病例在文獻報道和臨床工作中常會遇到，較肺癌結腸轉移的病例多見。通過完善支氣管鏡和腸鏡檢查，分析兩處病灶分子病理的基本表現，可易于診斷結腸原發癌亦或結腸轉移癌。在肺和結腸的腫瘤病理均為鱗癌的情況下，轉移性結腸鱗癌在組織形態學上與原發性結腸鱗狀細胞癌基本一致。原發性結腸鱗癌是非常罕見的胃腸道惡性腫瘤，僅占結腸癌的0.035%［9］。根據Williams等［10］制定的診斷結直腸原發性鱗狀細胞癌指南：一是組織學形態完全符合鱗狀細胞癌特點，無明確腺樣分化；二是除外其他部位原發鱗狀細胞癌的結直腸轉移，三是除外鱗狀上皮瘺管引起的腸道鱗狀細胞癌等；四是腫瘤與直腸肛管處的鱗狀上皮無關；通過結合病理檢查和免疫組化分析以鑒別。在同時發現肺腺癌和結腸黏膜腺癌時，如何判斷結腸部位腫瘤是原發還是轉移，通過病理分析結合免疫組化是鑒別診斷的重要途徑。我們通過綜合文獻報道發現，TTF-1（甲狀腺轉錄因子-1）、CDX2（尾側型同源轉錄因子2）、CK7、CK20這4項免疫組化的表達程度，對鑒別結腸原發或繼發腫瘤有較高的敏感性和特異性。CK7在原發肺癌和腸癌中均有表達，在肺泡上皮相關腫瘤中更呈現高表達趨勢；TTF-1高表達于60%～75%的肺腺癌組織中，但很少在胃腺癌和結腸腺癌中表達［11］。CK20是原發胃腸道腫瘤的特異指標，在結腸癌的表達可高達95%。CDX-2亦是胃腸道腺癌中具有特異性的指標。對于此類患者，通過結合臨床、影像學、病理和免疫組化特點，能夠較好的為診斷和鑒別診斷提供重要依據。

肺癌患者一旦發現結腸轉移即為晚期，據文獻報道提示預后較差，生存期多數在1年以內，中位生存期僅6個月［2-4，12-26］。早期發現腫瘤和適當的手術治療或許能緩解癥狀、改善預后。對于肺癌并結腸寡轉移的患者，綜合評價患者一般狀況耐受的情況下，手術治療可作為推薦選擇，早期切除腸轉移灶可能預防腸梗阻、腸穿孔、消化道出血等遠期并發癥，術前術后可分別行誘導化療和輔助化療。Kim等［24］報道1例肺癌合并腸轉移患者經腸轉移灶切除術后仍存活超過5年的病例。但也有文獻指出，手術治療僅能緩解近期癥狀，并不能改善預后［25］。對于全身廣泛轉移的患者，仍以化療、靶向、姑息支持等保守治療為主。隨著肺腺癌患者的增多，通過基因檢測指導靶向治療對于這部分患者是一個較好的治療手段，Huang等［26］報道1例年輕女性合并多發轉移的肺腺癌患者，經厄洛替尼靶向治療，生存期長達461天。腫瘤免疫治療近年來備受關注，進入快速發展的新時代。本例患者為肺鱗狀細胞癌并肺門縱膈淋巴結轉移和結腸寡轉移，結腸病灶局限，無出血、梗阻、穿孔等急性合并癥，未對結腸寡轉移灶進行局部處理，進行全身化療療效評價為SD。自進入PD-1臨床試驗組治療以來，一般情況改善明顯，療效評價PR，目前仍在治療和隨訪中。臨床研究表明，約50%肺鱗癌及45%肺腺癌PD-L1表達陽性［27］。目前靶向PD-1/PD-L1通路的免疫治療已經成為晚期NSCLC標準治療的重要組成部分。

圖7 兩周期化療后肺癌病灶（2018.1.3） 圖8 兩周期化療后結腸轉移病灶（2018.1.3） 圖9 四周期化療后肺癌病灶（2018.3.7） 圖10 四周期化療后結腸轉移病灶（2018.3.7） 圖11 PD-1治療兩療程后肺癌病灶（2018.5.29）圖12 PD-1治療兩療程后結腸轉移病灶（2018.5.29） 圖13 PD-1治療四療程后肺癌病灶（2018.8.1） 圖14 PD-1治療四療程后結腸轉移病灶（2018.8.1）

綜合以上分析，對于肺癌合并結腸轉移的患者的治療，應該綜合考慮患者原發灶和轉移灶的病變大小、侵犯范圍、轉移數目、以及患者的臨床癥狀和一般情況來進行個體化治療方案的選擇。隨著免疫治療的快速發展，為更多晚期肺癌患者帶來了希望。