失眠癥治療藥物雷美替胺的研究進展

魯雅 梁剛鋒 徐佳宇

摘要：雷美替胺，（S）-N-[2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，是一種選擇性褪黑激素受體激動劑，于2005年獲得美國食品藥品監督管理局批準，用于治療失眠癥。本文對失眠癥產生原因、雷美替胺合成工藝以及應用研究進行了綜述。

關鍵詞：雷美替胺;研究進展;綜述

1 簡介

雷美替胺（Rozerem，Takeda Pharmaceuticals America，Inc.，Deerfield，IL（1））是美國食品和藥物管理局（FDA）批準的第一種選擇性褪黑激素受體激動劑^[12]。商品名：Rozerem，化學名：（S）-N-[2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃 -8- 基）乙基]丙酰胺。它于2005年獲得美國食品藥品監督管理局的批準，用于治療以失眠為特征的難以入睡的失眠，目前正在美國進行2期開發，用于治療晝夜節律睡眠障礙。雷美替胺在美國以外地區還沒有上市，但它已在歐洲提交了審批申請，目前正在日本開發。此藥物可用于治療難以入睡型失眠癥，對慢性失眠和短期失眠也有確切療效。雷美替胺能選擇性激動褪黑激素受體MT₁和MT₂，增加慢波睡眠（SWS）和快動眼睡眠（REW），從而減少失眠。雷美替胺是首個沒有列為特殊管制的非成癮失眠癥治療藥物^[1]。

2 結構與理化性質

3合成路線

根據1964年Corey創立的逆合成分析法，雷美替胺可以由下圖所示的兩種關鍵中間體3-2和3-3合成^[2]，中間體又可以由原料1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮（3-4）或6-甲氧基-1-茚酮（3-5）制得。其中合成原料3-4最為重要，故對3-4的合成方案進行詳細歸納^[3-4]。

（1）6-甲氧基-1-茚酮為原料

以6-甲氧基-1-茚酮為原料，首先在Br₂/醋酸鈉環境下進行溴的取代，然后用三溴化硼脫甲氧基得到3-7，3-7進行醚化反應、Claisen重排得到3-9，3-9進行低溫臭氧化反應、催化氫解脫溴后得到物質3-11，最后與甲磺酰氯和吡啶反應得到原料3-4。

路線評價：本路線由7步反應組成，反應所需的最初原料價格較貴，且反應所需的條件較為苛刻，反應過程較難控制，已發生安全隱患。由于步驟多，分離困難，需要進行柱層析，無法適應于工業化生產，需要進行有效的優化。

（2）6-羥基-1-茚酮為原料

以6-羥基-1-茚酮為起始原料進行設計的。3-12先醚化反應、高溫Claisen重排后得到3-14，然后在低溫下進行臭氧化反應，得到的物質與甲苯磺酸反應，最后在10%Pd-C催化劑作用下進行催化氫化得到目標產物3-4。

路線評價：此合成路線由5步反應組成，產率約為31.4%，在（1）中的基礎上進行了一定的優化，但Claisen重排和臭氧化反應在工業上扔無法正常進行。

（3）3-羥基苯乙酮為原料

采取3-羥基苯乙酮為原料。原料首先在Ir（COD）Cl₂催化下與乙酸乙烯脂反應，然后在Ph₃PRhCl作用下與芐胺反應，最后在甲醇中縮合、濃硫酸中成環形成目標產物3-4。

路線評價：此合成路線更短，但兩步都使用了有機金屬催化劑，由于使用催化劑，對反應環境要求較高，且催化劑價格較為昂貴，不利于工業化生產。同時此合成方案的產率較低，操作也比較麻煩。

（4）2，3-雙（2-羥乙基）苯酚為原料

將2，3-雙（2-羥乙基）苯酚進行Vilsmeier試劑氯代、堿性條件下反應，得到產物3-23，3-23被氧化、paraformaldehyde反應、酸化后得到目標產物3-4。

路線評價：本路線原料不易被合成，難以獲得，使用的催化劑是貴金屬的無機鹽，且反應條件苛刻，中間體難以進行普通分離，不適應與工業化大量合成，造價成本太高。

（5）對溴苯酚為原料

采用對溴苯酚與2-溴乙醛縮二乙醇先縮合，然后進行Friedel-Crafts反應、Heck反應、Reney Ni氫化催化、水解得到3-28，得到的產物進行雙溴取代，與三聚氯氰和吡啶反應生成酰氯，最后再進行Friedel-Crafts反應、10%Pd-C催化氫化得到目標產物3-4。

路線評價：此路線雖有7步合成步驟，產率僅有20.5%，但反應所需的原料都為常見的化工原料，原料易得，且反應條件簡單，后處理方便，有一定的工業化生產前景，可以進行工藝放大試驗。

（6）2，3-二氫苯并呋喃為原料

由于在沒有取代基條件下直接進行閉環相當困難，故實驗室通常采用“占位”來克服，實現分子內的傅克酰基化反應。以下合成方案分別使用溴和叔丁基進行占位，對比實驗情況。

路線評價：圖3-8采用溴占位，而圖3-9采用叔丁基占位，采用同樣的方法，但叔丁基占位法最終很難脫去叔丁基，產率大幅度減少，不適合作為合成方案。

4 總結與展望

雷美替胺是一種新型的睡眠藥物，其獨特的藥理作用涉及到褪黑素受體的激活。由于沒有研究表明有任何不良反應，因此雷美替胺是唯一被歸類為非受控物質的催眠藥，為有藥物濫用史的病人帶來了巨大的福音。同時，雷美替胺在臨床研究中耐受性良好，幾乎沒有殘留的鎮靜作用，臨床研究表明，使用雷美替胺可以縮短睡眠時間。主觀測量的睡眠效率和對睡眠持續時間的影響在研究之間不那么明顯。雖然現有數據支持雷美替胺在較長時間內的安全性，但還需要進一步的長期證據來明確其作為失眠藥物的作用。

參考文獻

[1]Prescribing information. Rozerem（ramelteon）. Deerfield，IL：Takeda Pharmaceuticals America，Inc.，April 2006.

[2]Bredig G，Fiske P S. Durch Katalysatoren bewirkte asymmetrische Synthese [J]. Journal of Plankton Research，1911，9（5）：871-879.

[3]趙麗英. 褪黑激素受體激動劑雷美替胺的合成工藝研究[D]. 浙江大學，2014.

[4]褪黑素受體激動劑雷美替胺的合成新方法與結構改造及單分子多靶點抗腫瘤藥物的設計與合成[D]. 2014.

作者簡介：第一作者：魯雅1（1997—），女，漢族，浙江紹興人，學生，本科，單位：浙江師范大學行知學院理學分院，應用化學專業。

第二作者：梁剛鋒2（1976—），男，漢族，浙江臺州人，教師，研究生，單位：浙江師范大學行知學院理學分院，應用化學專業。

徐佳宇2（1998—），女，漢族，浙江臺州人，學生，本科，單位：浙江師范大學行知學院理學分院，應用化學專業。