抗苗勒管激素在多囊卵巢綜合征發病及診治中作用的研究進展

趙涵，宋威，楊蒙香，王植，郭芳郁，姜珂，邱陽，周芳，劉聰，張樂

(中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽110022)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種較常見的生殖內分泌代謝疾病，在我國孕齡女性患病率約為5.6%[1]。高雄激素血癥、慢性無排卵和多囊卵巢是其主要特征，可伴有肥胖和胰島素抵抗(IR)等代謝異常。PCOS的病因和發病機制尚不明確，目前多認為是遺傳與環境因素相互作用的結果。抗苗勒管激素(AMH)是轉化生長因子β(TGF-β)超家族成員之一，主要由卵巢的竇前和小竇卵泡的顆粒細胞合成并分泌，對卵泡的發育和調節起重要作用，可作為卵泡生長與卵巢儲備的指標。既往研究表明，PCOS患者血清AMH水平是正常育齡婦女的2～3倍，同時AMH水平較高(≥4.45 ng/mL)的女性患PCOS的可能性比AMH水平低的患者高9.35倍[2]。近年來，隨著 AMH 檢測技術的不斷改進，AMH 與PCOS的關系備受關注。本文將AMH對PCOS發病、診斷及治療方面的作用研究進展綜述如下。

1 AMH在PCOS發病中的作用

1.1 遺傳因素與下丘腦-垂體-卵巢軸異常 對家族和雙胞胎的研究已表明，PCOS具有遺傳易感性[3]。對中國漢族和歐洲PCOS的全基因組關聯研究表明，促性腺激素的分泌和作用、卵巢雄激素生物合成、胰島素抵抗、體質量和性激素結合球蛋白參與了PCOS的發展[4]。由于AMH的生理特性，可考慮作為PCOS發病的候選基因。Gorsic等[5]發現，17種特定于PCOS的AMH基因變異，可顯著降低AMH信號，從而降低AMH介導的對17α-羥化酶(CYP17)活性的抑制而增加雄激素的生物合成。PCOS的病理生理學也延伸到下丘腦神經元的失調，大多數PCOS患者表現出黃體生成素升高，提示高頻率促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌。有證據表明，GnRH陽性神經細胞可表達AMH受體，外源性AMH可顯著增加小鼠活組織外植體中GnRH陽性神經細胞放電和GnRH釋放[6]。正常婦女妊娠期間AMH水平下降，而PCOS患者妊娠期間AMH水平可明顯升高。對妊娠小鼠模型研究發現[7]，妊娠期間暴露于過量的AMH中，可使母體GnRH神經細胞持續過度活化，影響子代GnRH陽性神經細胞的傳入網絡和GnRH陽性神經細胞的活動，使子代在成年后出現類似于PCOS的生殖和神經內分泌表型。

1.2 高雄激素血癥 約有3/4的PCOS患者具有較高的雄激素水平，且主要來源于卵巢。卵巢產生雄激素是成熟竇卵泡分泌雌二醇(E2)的必要條件，雄激素過量可導致PCOS患者竇前和小竇卵泡功能的異常[8]。卵泡成熟依賴于卵泡刺激素(FSH)的水平，FSH在PCOS患者中被抑制到低于芳香化酶激活的水平，從而導致高雄激素血癥。AMH通過間接抑制雄激素分泌而誘導卵泡閉鎖。Jonard等[9]發現，卵巢內高雄激素血癥可通過顆粒細胞產生AMH來抑制FSH的周期性增加，從而破壞排卵周期。既往研究報道，AMH與PCOS患者總睪酮和游離睪酮水平存在顯著正相關[10]。有證據表明，PCOS竇卵泡中高濃度的AMH是雄激素所起的作用。Dewailly等[11]研究表明，AMH可作為經典高雄激素血癥的替代指標。在對離體小鼠的竇前卵泡模型觀察發現，睪酮和二氫睪酮(DHT)都與TGF-β超家族的成員相互作用，尤為明顯的是降低了AMH基因表達[12]。高雄激素血癥也可出現代償性高胰島素血癥，而這反過來又會放大卵巢內的高雄激素血癥。

1.3 IR與肥胖 據估計，有50%～80%的PCOS患者存在IR。目前，IR被認為是PCOS患者代謝紊亂增加的主要致病因素。高胰島素血癥可改變GnRH脈沖分泌模式，抑制性激素結合球蛋白(SHBG)合成，使雄激素生成增大。高胰島素血癥與PCOS患者的嚴重程度相對應。目前尚未明確AMH與高胰島素血癥的因果關系，可能的機制為PCOS患者顆粒細胞通過攝取雄激素而釋放AMH導致高胰島素血癥。Wiweko等[13]研究表明，AMH水平與PCOS患者胰島素抵抗指數(HOMA-IR)水平存在顯著相關性。Skalba等[14]指出，血清AMH水平與HOMA-IR、游離雄激素指數(FAI)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平呈正相關，與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平呈負相關。因此，測定血清AMH水平也有助于預測PCOS患者心血管的危險因素。但也有報告顯示，胰島素水平與AMH呈弱正相關，但IR、空腹血糖與AMH則無相關性。研究發現，IR與肥胖可能通過AMH的異常調節或高雄激素血癥途徑使卵泡池和卵巢體積增大[15]。Freeman等[16]報道，肥胖婦女(BMI≥30 kg/m2)AMH水平要比正常體質量婦女低65%；既往研究也發現，肥胖PCOS少女AMH水平是肥胖非PCOS少女的2倍。不過也有研究認為，肥胖PCOS少女的AMH濃度高僅與高雄激素血癥有關，與肥胖、IR和β細胞功能無關。

2 AMH在PCOS診斷中的作用

既往研究已表明，AMH可作為PCOS的預測因子。由于各地對PCOS的診斷標準及對AMH檢測技術存在差異，同時AMH水平可隨年齡的上升而下降，目前缺乏AMH的國際參考標準，AMH閾值檢測仍難以量化和標準化，建議各個地區制定各自的臨界值。Dewailly等[11]認為，血清AMH水平≥4.9 ng/mL可代替多囊卵巢在PCOS診斷中的應用，其敏感度為92%、特異度為97%。青春期PCOS超聲難以對卵巢進行評估，美國臨床內分泌學家協會推薦應用AMH作為替代方法。一項對美國患PCOS肥胖少女的研究顯示，AMH為6.26 ng/mL是肥胖少女預測PCOS的最佳臨界值，AMH聯合SHBG、總睪酮測定可使預測PCOS的能力提高到93.4%[17]。一項基于中國PCOS人群的研究認為，PCOS的最佳AMH診斷閾值為8.16 ng/mL(20～29歲)和5.89 ng/mL(30～39歲)[18]。同時，血清AMH聯合促黃體生成素(LH)/FSH、睪酮和空腹胰島素(INS)可提高PCOS診斷的特異度和敏感度。Sahmay等[15]根據2003年鹿特丹標準，測定AMH與高雄激素血癥聯合診斷PCOS的敏感度為73%、特異度為99%，AMH聯合少排卵和/(或)無排卵(OA)診斷的敏感度為69%、特異度為99%，AMH聯合OA、高雄激素血癥的敏感度為83%、特異度為100%。最近的一項橫斷面研究顯示[19]，AMH(35 pmol/L)聯合升高的睪酮和/(或)游離睪酮指數(FAI)可確診PCOS，而正常AMH聯合正常睪酮和/或FAI可排除PCOS(1 ng/mL=7.143 pmol/L)。

3 AMH在PCOS治療中的作用

由于PCOS的發病機制尚未明確，PCOS的治療仍基于對癥治療。血清AMH水平測定可作為預測PCOS患者治療反應的指標。研究發現，PCOS患者服用二甲雙胍(1 500 mg/d)8周后AMH可顯著降低，且AMH變化水平與BMI呈負相關[20]。Neagu等[21]研究也表明，所有PCOS患者經2個月的二甲雙胍(850 mg，2次/d)治療后排卵均恢復，血清AMH水平明顯下降。也有研究持不同意見，認為二甲雙胍與AMH變化無關[22]。Morishita等[23]對PCOS大鼠模型研究顯示，應用吡格列酮可降低AMH水平，而且比二甲雙胍更能改善PCOS患者的月經周期和排卵情況。

研究表明，PCOS患者高水平AMH與誘導排卵反應的降低有關，AMH水平較高的婦女需要更高劑量的藥物才能誘導排卵[24]。目前，枸櫞酸氯米酚(CC)是無排卵PCOS患者促排卵的首選治療方法。研究表明，高AMH水平(>7.77 ng/mL)患者不太可能對CC治療有反應，排卵概率會顯著降低[25]。PCOS所致不孕患者行輔助生殖技術治療時，卵巢的過度反應可增加卵巢過度刺激綜合征的風險。有研究認為，行輔助生殖技術(ART)治療的PCOS患者應用血清AMH預測超反應的閾值為6.85 ng/mL[26]。另外，AMH也可預測促性腺激素刺激卵巢對體外受精治療的反應。既往研究認為，PCOS患者腹腔鏡卵巢打孔術(LOD)前后AMH水平與自發排卵結果呈顯著正相關；但是，近幾年也有研究對AMH作為LOD結果預測指標的效用表示質疑。目前，也有專家研究重組人AMH類似物在PCOS等生殖疾病的潛在治療價值。

綜上所述，AMH是反映卵泡數量、卵巢儲備及卵巢功能的有效指標，與PCOS在發病機制、診治及預后均有密切聯系。不可否認，血清AMH在PCOS診斷及治療中具有廣泛的應用前景。當然，AMH與PCOS的病理生理機制仍有待進一步探究，需要盡快建立一致的AMH閾值，使AMH更加廣泛地應用于臨床實踐中。