代謝綜合征在慢性腎臟病發生發展中作用的研究進展

盧志，魏芳，姜埃利，王立華

(天津醫科大學第二醫院，天津300211)

代謝綜合征(MS)是一組包含胰島素抵抗(IR)、中心性肥胖、高血壓、內皮功能紊亂及系統性炎癥等多種心血管危險因素的疾病。MS的發病率較高[1]，也是心血管疾病發病的重要危險因素[2]。隨著人口老齡化及生活方式的改變，慢性腎臟病(CKD)的發病率逐年升高，CKD的預防及延緩腎功能不全的進展成為研究重點。多項研究表明，MS是導致CKD發生的獨立危險因素[2,3]。目前，MS誘發腎臟疾病的機制尚不完全清楚。MS的重要表現是IR及慢性炎癥，這些因素又是微血管重構的主要危險因素。此外，血脂異常和營養過剩可能會導致線粒體功能障礙，脂肪細胞因子、腎素-血管緊張素系統和氧化應激可能導致高血壓。更好地了解MS參與慢性腎臟病發生發展的機制，有助于指導相關領域的研究及新的治療靶點的探索。研究發現，MS通過誘發微血管重建、系統性炎癥、IR、肥胖、氧化應激、線粒體功能障礙、高血壓及高尿酸等在體內形成復雜且相互關聯的反應，在CKD的發生發展中起重要作用。現將相關機制研究作一綜述。

1 促進微血管重構

MS會誘發腎實質損害，如腎小管萎縮和間質纖維化[4]。研究發現，MS患者腎臟存在微血管重構現象，這種重構主要表現為動脈和小動脈硬化[4]，且超聲顯示腎內動脈阻力指數增高。MS對微血管影響的直接證據也在大鼠動物實驗中獲得。大鼠腎小動脈壁增厚類似于人類的小動脈硬化，并伴有組織纖維化加重，部分原因是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平升高，與MS中觀察到的腎素-血管緊張素-醛固酮系統活化相一致。

內臟脂肪的蓄積和腎臟脂肪浸潤也可能通過多種細胞因子如TNF-α和IL-6引起炎癥，介導血管再生。有學者利用三維微CT發現，早期MS刺激腎臟微血管增殖，微血管密度增加與血管內皮生長因子(VEGF)表達上調有關[5]。另外，高胰島素血癥也可直接誘導VEGF的生成。微血管的增殖有助于維持腎灌注，這可能是MS早期腎血流量和腎小球濾過率升高的原因。這些新生成的血管結構往往比較雜亂，經過16周的MS飲食后，這種現象更加明顯[6]。而且，由于超濾過引起腎小球毛細血管持續的機械張力增加可能會加速微血管損傷。生理濃度的胰島素可通過局部腎血管舒張調節腎小球濾過率，然而，隨著時間推移，胰島素的這種作用可能會在合并IR的MS患者中消失，此類患者通常會因為一氧化氮合酶表達下調和內皮素1水平升高而出現內皮功能障礙。MS患者尿酸水平常會升高，高尿酸水平也會抑制一氧化氮的產生，導致內皮功能障礙。

腎微血管內皮功能障礙可增加腎小球毛細血管壁通透性和蛋白尿，長期作用下將導致腎小球毛細血管損傷及腎臟損傷進展。與非MS患者相比，MS患者的腎功能下降得更快，表明MS患者腎臟儲備功能有限，這可能是腎臟血管重構和腎實質損害的結果[4]。此外，MS引起血管重構可加速動脈粥樣硬化病變的進展。有學者發現，16%的心血管事件患者合并腎動脈狹窄[7]，后者進一步減少了腎臟的血液供應，加劇了腎臟損害。MS和腎缺血之間的協同作用與氧化應激和炎癥加劇有關[6]。在對合并腎動脈狹窄的患者進行治療時，需要考慮MS與腎臟微血管重構嚴重程度之間的關系。

2 誘發系統性炎癥和IR

系統性炎癥是MS的標志之一。動物實驗已經明確腎臟是炎癥反應的靶器官。糖尿病大鼠腎小管間質巨噬細胞浸潤及腎小管周圍毛細血管中性粒細胞浸潤與廣泛的腎間質纖維化有關[8]。因此，炎癥可能介導MS患者腎纖維化和腎小球硬化的發生。也有研究認為，MS引起的多種生理調節系統破壞是由于能量攝入過量引發應激刺激，繼而觸發炎癥和氧化應激反應。這種反應可能阻斷部分信號通路，如胰島素/胰島素生長因子通路[9]。體外研究表明，IL-6對胰島素生長因子1(IGF-1)信號通路具有抑制作用。

脂肪組織擴張是MS的核心內容，也是炎癥因子的主要來源。人體脂肪細胞大小與TNF-α、IL-6及超敏C反應蛋白水平相關[10]。MS相關動物實驗表明，腹部和腎周脂肪組織有大量炎性巨噬細胞浸潤并分泌大量TNF-α[11]，這是炎癥因子進入腎臟的途徑。體外實驗顯示，腎動脈細胞與MS豬腎周脂肪細胞共同培養時其內皮功能鈍化，TNF-α抑制劑可使內皮功能恢復，證實MS炎癥反應對腎臟脈管系統的損害作用[11]。人體試驗表明，減重可調節炎癥因子和抗炎因子水平。接受免疫抑制劑治療的MS大鼠表現出全身和腎臟炎癥減輕以及腎臟纖維化減慢[8]。因此，控制MS炎癥反應可能對腎臟有益。即使沒有其他MS因素共存，炎癥也可單獨觸發IR。有學者發現，慢性高糖血癥及糖尿病進展刺激巨噬細胞產生IL-1β、IL-18，進而導致胰島β細胞死亡，表明炎癥可能是代謝紊亂的上游反應[12]。臨床研究發現，雙水楊酸酯可抑制炎癥反應，減弱IKKβ/NF-κB活化，降低2型糖尿病患者血糖水平并減輕IR。但是，炎癥與MS之間的關系尚待明確。

有證據表明，IR與CKD關系密切。一項為期9年的研究發現，IR的嚴重程度與罹患CKD的風險直接相關，在輕度超重的非糖尿病患者中，CKD的發生率隨血清胰島素和IR水平的升高而顯著升高[13]。如前所述，高胰島素血癥可導致腎小球超濾過、內皮功能障礙和血管通透性增加，導致蛋白尿。在非糖尿病患者中，即使是短期的胰島素注射也會增加尿蛋白的排泄。反之，腎小管腔內的蛋白可能導致腎小管間質損傷和纖維化[14]。腎小球濾過屏障的主要成分為腎小球足細胞，其胰島素受體的表達高于內皮細胞和系膜細胞。胰島素可控制與腎小球通透性相關的足細胞收縮力。可以肯定，MS中胰島素受體的數量及功能變化可調節腎臟生理和病理機能。此外，胰島素水平升高會刺激IGF-1的產生，而IGF-1會使結締組織生長因子增加，導致腎纖維化。胰島素增敏劑如噻唑烷二酮類化合物，可以消除以高蛋白飲食誘導的肥胖大鼠腎間質纖維化[15]。上述結果表明，胰島素與其受體的相互作用對MS患者的腎臟結構和功能有直接影響。隨著高血糖狀態的加重，糖基化終末產物也可通過其在足細胞和內皮細胞上的受體參與腎臟損傷[16]，而全身糖基化終末產物水平與MS患者腎臟損害的嚴重程度是否相關尚需進一步驗證。

脂聯素與胰島素敏感性有關，其可調節足細胞功能。與野生型小鼠相比，脂聯素表達減少或沉默的小鼠足細胞損傷、蛋白尿及腎纖維化癥狀加重[17]，脂聯素敲除小鼠表現出蛋白尿和足細胞足突融合的增加。脂聯素對足細胞功能的調節作用可能是通過5′-AMP蛋白激酶(AMPK)通路介導的。在體外培養的足細胞中，脂聯素給藥與AMPK活性增加有關，脂聯素和AMPK活化均降低了足細胞對白蛋白的通透性及足細胞功能障礙[17]。調節饑餓感和飽腹感的瘦素，在肥胖人群血清中的水平是健康人的5～10倍。在體外實驗中，瘦素誘導腎小球系膜細胞肥大[17]，增加了濾過蛋白量。抵抗素是一種導致肥胖的脂肪傳感器，也與白蛋白排泄獨立相關[18]。此外，瘦素和抵抗素均可增強腎交感神經活性[19]，抵抗素可通過磷脂酰肌醇3-激酶增強腎交感神經活性。因此，在MS中，IR和失調的脂肪代謝因子通過不同途徑作用于不同類型的腎臟細胞，從而誘發腎臟疾病。雖然IR被認為是MS相關CKD的重要中介，但IR在影響腎功能和血壓調節方面的復雜作用還需要進一步明確。

3 肥胖的直接影響

大量證據表明，肥胖直接影響腎臟血流動力學和腎臟結構。腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活引起的醛固酮水平升高和肥胖患者交感神經活性增加可能是腎小管重吸收增強、引起鈉潴留的主要原因。黃斑致密區近段腎小管鹽重吸收增強也可通過管-球反饋引起腎小球濾過率升高，從而導致超濾過。然而，肥胖相關的腎小球疾病(ORG)可能并不僅僅由血流動力學因素介導。隨著個體體質量增加，每個足細胞都必須進行機械拉伸以適應腎小球體積的增加，導致ORG人群足細胞密度降低及足突寬度增加。實驗研究也表明，無限制喂養的動物足細胞數量隨早期腎小球肥大的程度而增加[20]。隨著時間推移，當足細胞增大不再與腎小球肥大呈正比時，足細胞衰退分離，導致腎小球基底膜局部裸露，隨后與鮑氏囊粘連，壁層上皮細胞覆蓋，形成一個發展為節段性硬化癥的病灶并導致蛋白尿[21]。研究顯示，約有12%的ORG患者進展為局灶性節段性腎小球硬化，特別是在肥大的腎小球更易出現[22]。雖然這些病理改變可以通過限制熱量來預防，但局灶性節段性腎小球硬化的發展往往是不可逆的，并最終可能導致終末期腎病。

4 誘導氧化應激和線粒體功能障礙

氧化應激的特點是活性氧簇(ROS)水平升高，導致蛋白質、脂質和DNA的損傷，并已被證明在MS中發揮重要作用[23]。MS的ROS主要來源是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)家族。越來越多的證據表明，腎臟中高表達的NOX1、2、4在腎臟氧化應激反應中發揮重要作用。由于代謝因素而表達上調的NOX可導致腎小球足細胞、內皮細胞和系膜細胞中ROS過度生成，參與腎臟疾病的發生和發展。將體外培養的小鼠足細胞暴露于高糖環境中可導致細胞凋亡，凋亡過程中涉及NOX活性增強及ROS生成增加。另外，在含有腎素轉基因的大鼠體內，腎素-血管緊張素系統活化伴隨小動脈周圍纖維化和足細胞足突消退，表現為收縮壓、蛋白尿和腎臟NOX活性升高[24]。NOX4也被認為是高糖或AngⅡ誘導的系膜細胞活化的關鍵介質，NOX的活化依賴于AngⅡ。此外，其他損傷腎臟的因素可能加劇氧化應激，導致惡性循環，如TGF-β在NOX2、NOX4活化的大鼠腎臟成纖維細胞中表達增加[25]。因此，對氧化應激的干預可能有助于預防或減輕MS患者的腎臟損傷。

線粒體是產生ROS的重要細胞器，當ROS過多時會損害細胞功能。正常情況下，線粒體提取營養物質中的能量，通過一系列反饋和調節步驟使線粒體氧化磷酸化速度與細胞對ATP的需求相匹配。由于腎臟能量需求高，線粒體豐富，線粒體功能障礙在腎臟疾病的發病過程中發揮著重要作用[26]，包括參與上皮-間質轉化，導致腎實質功能減退。在MS發生過程中，過量的營養物質供應會向呼吸鏈提供多余的電子，而缺乏身體活動則會導致ATP需求降低，這些因素導致線粒體功能障礙和過量過氧化物形成。在MS中其他因素可能進一步破壞線粒體功能，氧化的低密度脂蛋白增加線粒體膜電位，破壞氧化還原平衡，導致細胞凋亡，氧化的低密度脂蛋白還可能通過改變線粒體蛋白位置而引起血管內皮功能障礙[27]。NOX4衍生的ROS通過破壞電子傳遞鏈Ⅰ降低內皮細胞線粒體功能，引起系膜細胞細胞外基質蛋白的蓄積，這些變化與AMPK失活有關。在缺乏熱量狀態下，AMPK通過刺激線粒體生成保護細胞，AMPK還可抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的活性，從而抑制雷帕霉素介導、NOX4誘導的足細胞損傷，阻止腎臟損傷進展[28]。AngⅡ不僅可增加ROS的生成，還可能通過血管緊張素受體(AT)1受體促進線粒體降解，并通過AT2受體抑制線粒體生成。線粒體功能障礙也可能引起或加劇IR。研究表明，在患者進展為2型糖尿病之前，患者外周血細胞線粒體DNA(mtDNA)密度下降了35%。基因學研究還發現，人類mtDNA可調節機體對2型糖尿病的易感性。羅格列酮能恢復醛酮誘導的線粒體功能障礙小鼠線粒體的電子傳遞功能。最近研究還發現，線粒體靶向多肽對MS患者有心臟保護作用[29]，但其對腎臟的影響仍有待探索。總之，線粒體功能在MS能量代謝調節方面至關重要，線粒體靶向療法可能會使MS患者受益。

5 高血壓

高血壓是MS的重要特征，也是CKD的一個常見原因。動物實驗表明，高血壓與血脂異常引起的肥胖有直接關系[30]。脂肪細胞是AngⅡ、血管緊張素原及醛固酮合成酶前體蛋白的豐富來源。血漿醛固酮與肥胖是獨立相關的，肥胖女性體質量減輕5%，腎素-血管緊張素-醛固酮活性就會降低[31]。另外，增加內臟和腹膜后脂肪可能通過擠壓腎臟促進血壓升高，肥胖患者腹腔內壓力是正常受試者的兩倍，腎臟內及腎周脂肪蓄積與腎內壓力升高、尿鈉排泄壓力受損及高血壓相關。除了肥胖的影響，高血清胰島素水平還與健康人及IR人群中循環內皮素1水平的增加有關。內皮素1受體拮抗劑在IR及高血壓動物模型中可有效降低血壓，提示內皮素1參與了高血壓的發病。胰島素通過促進鈉潴留而表現出抗尿鈉排泄的作用[32]，加之肥胖患者近端腎小管上皮細胞常發生肥大，二者可能共同導致鈉重吸收增加及動脈壓升高。如前所述，肥胖人群瘦素的增加和脂聯素的減少也可能增加交感神經活性，從而導致高血壓。

6 高尿酸血癥

高尿酸血癥常見,且與MS密切相關。當尿酸水平從低于6 mg/dL上升到10 mg/dL或更高時，MS的發病率可由5.9%上升到59.0%[33]，而且高尿酸血癥與空腹胰島素水平升高相關。最近一項系統性研究發現，血尿酸水平升高可增加慢性腎功能不全發生的風險[34]。動物研究表明，高尿酸血癥引起的IR可能是由于尿酸對脂肪細胞的促炎作用及胰島素依賴的葡萄糖攝取受損所致[35]。在使用尿酸酶抑制劑介導的高尿酸血癥中，可以觀察到血壓和尿酸之間的直接關系，即血尿酸每增加0.03 mmol/L、血壓增加10 mmHg。此外，尿酸可抑制內皮細胞一氧化氮的產生，且劑量依賴性地抑制內皮細胞對乙酰膽堿的血管舒張反應，而這反之又可能損害腎臟的血氧供應。顯然，降低尿酸水平可能對MS有益。

綜上所述，MS對腎臟的影響是多因素的。腎臟是易受MS影響的器官，但是MS相關腎病的治療策略仍有待明確。MS與2型糖尿病有一些共同的病因，MS相關的腎臟損害與早期糖尿病腎病相似，值得進一步研究。