新標準下承德地區孕晚期婦女甲狀腺功能異常情況及其與妊娠并發癥、妊娠結局的相關性

劉陽，劉新偉，李越東，郭艷巍

(1承德醫學院附屬醫院，河北承德067000；2承德婦幼保健院)

甲狀腺疾病是妊娠期一種常見疾病。近年來妊娠期甲狀腺疾病受到圍產醫學界、內分泌學界的關注。我國幅員遼闊，不同民族或地區人群飲食習慣不同，碘元素分布具有地區差異性，甲狀腺功能指標檢測方法及試劑不同，所以，我國各地區或醫院建立的妊娠婦女甲狀腺功能指標的參考值范圍也有所差異。既往承德地區使用的甲狀腺功能指標參考值為孕早期TSH 0.1～2.5 mIU/L、孕晚期TSH 0.3～3.0 mIU/L。但考慮到各地區及醫院參考值差異，依據中華醫學會[1]提出的各地區及醫院應建立本地妊娠期甲狀腺功能指標參考值建議，毛淑芳教授等建立了承德地區甲狀腺功能指標參考值[2]，即孕早期FT412.77～25.12 pmol/L、TSH 0.02～3.69 mIU/L，孕晚期FT48.54～14.62 pmol/L、TSH 0.45～6.02 mIU/L。在此標準基礎上，本研究觀察了承德地區孕晚期婦女甲狀腺功能異常情況并分析其與妊娠并發癥(妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病)、不良妊娠結局(早產、胎膜早破、胎兒生長受限)的相關性，期望為今后的臨床工作提供更合理的理論指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年1～12月在承德醫學院附屬醫院產科住院分娩的孕婦4 412例，選擇符合納入標準者2 378例進入研究，孕婦年齡為20～40歲，孕周28～42周。納入標準：①無甲狀腺疾病家族史、既往史或其他自身免疫性疾病史；②孕前未服用影響甲狀腺功能的藥物；③單胎妊娠；④在承德地區居住2年以上；⑤無妊娠劇吐。排除標準：①孕前有高血壓或糖尿病既往史；②年齡>40歲或<20歲。本研究經醫院倫理委員會批準，所有研究對象均知情同意。

1.2 血清TSH、FT3、FT4檢測 孕婦入院后，留取孕婦空腹靜脈非抗凝血，分離血清，使用羅氏公司Cobase601電化學發光免疫分析儀，采用電化學發光免疫分析法檢測血清FT4、FT3、TSH。

1.3 妊娠并發癥、妊娠結局及治療情況觀察[3]產婦出院后，記錄妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、早產、胎膜早破、胎兒生長受限發生情況。妊娠期高血壓疾病：妊娠合并血壓升高，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇。妊娠期糖尿病：妊娠前糖代謝正常，妊娠期才出現的糖尿病。早產：孕周28～<37周分娩。胎膜早破：臨產前發生胎膜破裂。胎兒生長受限：無法達到應有生長潛力的小于胎齡兒。記錄治療情況。確診后規律用藥判定為治療；確診后未用藥治療、未規律用藥、用藥后未定期復查調整藥物劑量判定為未治療。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新標準下承德地區妊娠婦女甲狀腺功能異常情況 2 378例孕婦年齡25(24，29)歲，孕周38+6(38，39+5)周。507例甲狀腺功能正常(正常組)；453例甲狀腺功能異常，其中甲狀腺功能減退癥(甲減)57例(2.39%)、亞臨床甲減15例(0.63%)、低T4血癥378例(15.89%)、甲狀腺功能亢進癥(甲亢)1例(0.04%)、亞臨床甲亢2例(0.08%)。在2012年版《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》標準下，甲減、亞臨床甲減、低T4血癥、甲亢、亞臨床甲亢的檢出率分別為0.21%、1.05%、7.53%、1.46%、3.14%[2]。與原參考值標準相比，新標準下妊娠婦女甲減、亞臨床甲減、低T4血癥的漏診率及甲亢、亞臨床甲亢的誤診率降低。

2.2 不同甲狀腺功能孕婦妊娠并發癥、不良妊娠結局發生率比較 453例甲狀腺功能異常孕婦中，242例孕婦發生妊娠并發癥或不良妊娠結局，其中妊娠期高血壓疾病44例(9.71%)、妊娠期糖尿病64例(14.13%)、早產36例(7.95%)、胎膜早破88例(19.42%)、胎兒生長受限9例(1.99%)。甲減組妊娠期高血壓疾病發生率高于正常組、妊娠期糖尿病發生率低于正常組(χ2分別為11.176、6.274，P均<0.05)。亞臨床甲減組妊娠期高血壓疾病發生率低于正常組(χ2=8.819，P=0.009)。低T4血癥組妊娠期高血壓疾病發生率高于正常組(χ2=5.520，P=0.024)。低T4血癥組中，妊娠期高血壓疾病發生率低于未治療者(P<0.05)。詳見表1。

表1 不同甲狀腺功能孕婦妊娠并發癥、不良妊娠結局發生率比較[例(%)]

3 討論

甲狀腺激素的分泌受下丘腦-垂體-甲狀腺軸調節，若在調節過程中某一環節出現問題，就會出現甲狀腺功能異常。胎兒可通過胎盤從母體獲得甲狀腺激素，這會導致母體甲狀腺激素發生變化，孕婦甲狀腺激素異常不僅影響母體，還會導致胎兒出現不良結局。2011年美國甲狀腺學會(ATA)頒布的指南[4]中首次提出妊娠期TSH參考值范圍，即孕早期0.1～2.5 mIU/L、孕中期0.2～3.0 mIU/L、孕晚期0.3～3.0 mIU/L。我國2012年版《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》并未給出妊娠期TSH和FT4的具體參考范圍，而是推薦地區或醫院建立各自的妊娠期特異血清甲狀腺功能指標參考值[1]。但目前許多省市醫院因沒有建立參考標準，基本沿用ATA的參考標準。

本研究在已建立承德地區特異性甲狀腺功能指標參考值范圍基礎上，統計孕晚期婦女甲狀腺異常發生情況，結果發現，甲減、亞臨床甲減、低T4血癥、甲亢、亞臨床甲亢的發生率分別為2.39%、0.63%、15.89%、0.04%、0.08%。與2012年版《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》中的參考值標準相比，新標準下妊娠婦女甲減、亞臨床甲減及低T4血癥的漏診率及甲亢、亞臨床甲亢的誤診率降低。與國內學者[5，6]報道的新標準與推薦標準的對比結果基本一致。這說明建立本地區妊娠婦女甲狀腺功能指標參考值范圍是十分必要的。

目前國內外多項研究結果顯示甲狀腺功能異常會增加不良妊娠結局的風險[7]。本研究結果顯示，453例甲狀腺功能異常孕婦中，242例發生妊娠并發癥或不良妊娠結局，其中妊娠期高血壓疾病44例、妊娠期糖尿病64例、早產36例、胎膜早破88例、胎兒生長受限9例；甲減組妊娠期高血壓疾病發生率高于正常組、妊娠期糖尿病發生率低于正常組。亞臨床甲減組妊娠期高血壓疾病發生率低于正常組。低T4血癥組妊娠期高血壓疾病發生率高于正常組。

甲減組妊娠期高血壓疾病發生率高于正常組，可能原因很多。妊娠期甲減可引起血管內皮細胞功能障礙，導致一氧化氮(NO)釋放減少，血管舒張功能下降，從而增加孕婦心腦血管疾病發生風險；妊娠期甲減可使孕婦自身的脂類降解作用減弱，TC、TG水平均升高，增加孕婦發生血管病變的概率[8]；甲狀腺功能減退會使蛋白質合成減少，引起水鈉潴留，從而促進子癇前期的發生等[9]。2014年有學者[10]提出了妊娠期高血壓疾病與甲狀腺功能異常密切相關的觀點,國外學者[11]也提出妊娠婦女甲狀腺功能低下程度與子癇前期的嚴重程度相關。對于甲減與早產等其他不良妊娠結局的相關性，本研究顯示無明顯相關性，與國內外多數研究結果不一致，考慮與孕婦自身胎盤功能有關，需進一步擴大樣本量進行研究。

本研究發現，孕晚期婦女低T4血癥的發生率為15.89%，且妊娠期低T4血癥會增加孕婦不良妊娠結局的發生率，這與謝俊豪等[12]的觀點相一致。郝文慶等[13]根據回顧性系統分析發現，妊娠期低甲狀腺素血癥的發生率較高，可能與碘和鐵的營養狀態、硒攝入量、BMI、可溶性血管內皮生長因子受體1、胎盤生長因子水平等因素有關。承德地區是低碘地區，萬歡[2]報道本地區鹽碘濃度下調之后，妊娠婦女的碘營養整體處于適宜水平。飲食口味偏清淡的妊娠婦女更易出現碘缺乏。本課題組在2017年病例統計中發現，承德地區多數孕早期婦女處于碘缺乏狀態。碘缺乏可能是本地區低T4血癥發生率較高的原因。目前大多數學者均認為，妊娠期低甲狀腺素血癥可能會導致母體發生流產、早產、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等情況。谷郁婷等[14]認為，妊娠期高血壓患者的FT4水平更低。本研究發現，低T4血癥組中，治療者妊娠期高血壓疾病的發生率低于未治療者，也間接說明重視單純低T4血癥孕婦有助于減少妊娠不良結局的發生。

多項研究認為，亞臨床甲減會增加妊娠不良結局的發生率，其機制考慮與TSH升高引起血管內皮損傷及血脂代謝異常有關，但對于是否需要藥物治療仍有爭議。有學者提出,治療會增加不良妊娠結局發生率[15]。張雨薇等[16]認為，雖然治療對胎兒的認知能力改善無益，但應該給予孕母治療，且有學者提出，妊娠早期開始小劑量左甲狀腺素治療亞臨床甲減似乎有益[17]。對于妊娠期甲減的治療，不論是中華醫學會還是美國甲狀腺學會，都建議給予藥物治療以降低不良妊娠結局的發生率。本研究在本地區參考標準基礎上總結顯示，對亞臨床甲減的治療與否對于妊娠不良結局的改善無明顯影響。分析原因，可能是甲狀腺激素水平受嚴格的基因調控[18,19]，存在個體差異，且孕婦產檢發現甲減后的治療時間及個體對藥物的敏感性不盡相同，治療效果也會有差異。美國甲狀腺學會推薦甲狀腺自身抗體(TPOAb)陰性者可不給予治療，但需動態觀察甲狀腺功能。所以，對亞臨床甲減孕婦應加行TPOAb檢查，再決定是否治療。

綜上所述，建立地區或醫院特異性妊娠期血清甲狀腺功能指標參考值有助于降低誤診率、漏診率；孕晚期甲狀腺功能異常可導致妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等妊娠并發癥發生，需加強孕晚期甲狀腺功能監測；甲狀腺功能異常的藥物治療需因人而異。此外，本研究中甲亢及亞臨床甲亢孕婦例數過少，與部分患者失訪有關，需進一步對該類人群進行隨訪。