小金片聯合化療對乳腺癌根治術患者外周血細胞免疫功能、VEGF水平及生活質量的影響

王遜，孫桂芝

(中國中醫科學院廣安門醫院，北京100053)

目前，乳腺癌的治療方法包括手術、放療、化療、內分泌治療、中醫藥治療等，其中手術聯合化療在臨床工作中最常見[1]?；熓鞘中g治療的重要補充，可殺滅術中未發現的微小轉移灶，鞏固手術效果。但化療藥物對腫瘤組織和正常組織的選擇性差，在殺滅腫瘤細胞的同時對正常組織細胞也產生殺傷作用，進而引起一系列化療不良反應，嚴重影響患者的生活質量，甚至可導致化療的中斷[2]。近年來，中醫藥在治療乳腺癌方面的輔助治療作用已得到臨床重視，不僅可發揮良好的抗腫瘤效果，還可減輕化療所致不良反應，提高患者對化療的耐受性，并改善其生活質量[3]。小金片具有消痰化堅、活血止痛的功效，對乳腺癌的治療有一定效果[4]，但其機制尚不明確。2018年3～12月，我們觀察了乳腺癌患者根治術后采用小金片聯合化療對細胞免疫功能、血管內皮細胞生長因子(VEGF)、生活質量的影響，進一步觀察小金片的療效、安全性并探討其機制?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經中國中醫科學院廣安門醫院醫學倫理委員會批準后，選取腫瘤科收治的乳腺癌患者。納入標準：①符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》[5]、《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識》[6]中乳腺癌的診斷標準；②經X線鉬靶檢查、乳腺超聲、病理學檢查證實；③TNM分期Ⅰ～Ⅲ期；④女性，年齡19～65歲；⑤KPS≥70分；⑥患者本人知情同意。排除標準：①轉移性乳腺癌；②未行根治性手術；③對化療藥物嚴重不耐受；④化療周期<4個；⑤合并肝腎系統疾?。虎藓喜⒀合到y疾病。本研究共收集患者108例，采用隨機數字表法分為兩組各54例。觀察組年齡(51.9±10.6)歲，病理學類型為浸潤性導管癌29例、浸潤性小葉癌22例、其他類型3型，TNM分期Ⅰ期12例、Ⅱ期39例、Ⅲ期3例；對照組年齡(53.0±9.5)歲，病理學類型為浸潤性導管癌33例、浸潤性小葉癌18例、其他類型3型，TNM分期Ⅰ期15例、Ⅱ期37例、Ⅲ期2例。兩組年齡、病理學類型、TNM分期比較，差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2 治療方法 兩組均行乳腺癌根治術后輔助化療，第1天靜脈輸注多西他賽75 mg/m2、環磷酰胺500 mg/m2、表柔比星40 mg/m2；給予多西他賽前口服地塞米松16 mg/d，連續口服至少3 d；治療期間，采用水化、堿化、止吐等對癥治療。觀察組同時口服小金片治療，3片/次，2次/d。兩組均以21 d為1個治療周期，持續治療4個周期。

1.3 指標檢測及方法

1.3.1 細胞免疫功能 用藥治療前后抽取患者外周靜脈血，采用美國貝克曼-庫爾特FC500流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+T細胞及NK細胞，計算CD4+/CD8+。

1.3.2 VEGF 用藥治療前后另取一份血標本，以3 000 r/min離心10 min取上層血清，采用雙抗體夾心ELISA法檢測VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C；檢測儀器為美國伯騰公司ELX800多功能酶標儀，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3.3 生活質量 用藥治療前后進行KPS，評價生活質量。

1.3.4 不良反應 用藥期間，參照WHO不良反應5級分級標準評價不良反應。0度：無不良反應；Ⅰ度：輕度不良反應；Ⅱ度：中度不良反應；Ⅲ度：重度不良反應；Ⅳ度：有嚴重的并發癥。

2 結果

2.1 兩組外周血細胞免疫功能比較 用藥前，兩組外周血各細胞免疫功能指標差異無統計學意義。用藥后，觀察組外周血CD3+、CD4+T細胞比例及CD4+/CD8+高于對照組而CD8+T細胞比例低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組外周血細胞免疫功能比較

注：與對照組治療后相比，*P<0.05。

2.2 兩組血清VEGF水平比較 用藥前，兩組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平比較差異無統計學意義；用藥后，觀察組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平比較

注：與對照組治療后相比，*P<0.05。

2.3 兩組KPS比較 用藥前，觀察組和對照組的KPS差異無統計學意義；用藥后，觀察組KPS高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組KPS比較(分，

注：與對照組治療后比較，*P<0.05。

2.4 兩組用藥不良反應比較 用藥期間，觀察組惡心嘔吐、血小板降低、白細胞降低程度低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較(例)

注：與對照組相比,*P<0.05。

3 討論

近年來隨著環境的惡化和生活節奏的加快，乳腺癌的發病率呈逐年遞增的趨勢，并趨向年輕化[7]。手術是乳腺癌首選的治療方法，術后聯合化療有助于保障手術效果，防止局部復發和轉移。目前，多西他賽、環磷酰胺、表柔比星是較常用的乳腺癌化療方案，可殺傷腫瘤細胞，控制潛在的微小轉移，減少遠處播散[8]。但化療藥物的選擇性較差，在促進腫瘤細胞凋亡的同時也對正常細胞產生損傷，進而引起不良反應。嚴重的不良反應可抑制機體免疫功能，導致腫瘤逃逸，還可降低患者的治療依從性，甚至導致化療中斷，不利于患者的預后[9]。

中醫學理論將乳腺癌歸于“乳巖”“乳癰”“癥瘕積聚”等范疇，與機體正氣虛弱、肝郁氣滯、脈絡不暢有關。內外合邪致痰凝、血瘀、毒結而形成乳巖，而手術創傷及化療藥物的毒性可進一步加重機體正氣虧虛。治則以扶正固本、化瘀散結為法[10]。小金片方出自清朝王洪緒所著《外科證治全生集》之小金丹，方中草烏祛濕逐寒、通經活絡為君藥；當歸、麝香、地龍共為臣藥，可溫經養血、通經活絡；佐以五靈脂、乳香、沒藥活血祛瘀、消腫定痛；楓香脂調和氣血、活血消癰；木鱉子善祛皮里膜外之痰毒，可消腫散結；香墨消腫定痛、活血化瘀；糯米補脾暖胃、補中益氣。諸藥合用，共奏消痰散結、活血止痛之功效[11]。

有研究發現，惡性腫瘤患者往往伴有免疫功能紊亂狀態，并與腫瘤細胞的轉移、擴散和預后相關[12]。T細胞介導的細胞免疫是機體質量要的抗腫瘤機制，T細胞亞群檢測是評估人體細胞免疫的重要指標。乳腺癌患者細胞免疫功能處于低下狀態，CD3+、CD4+T細胞及NK細胞數量減少且CD4+/CD8+下降，而CD8+T細胞數量增加[13]。本研究中觀察組用藥后外周血CD3+、CD4+T細胞比例及CD4+/CD8+高于對照組，CD8+T細胞比例低于對照組。這一結果提示，小金片有助于減輕乳腺癌術后化療藥物對患者的免疫功能損害，提高其細胞免疫功能，使患者對化療的耐受力增加，進而發揮自身抗腫瘤機制，改善患者的預后。本研究結果顯示，觀察組用藥后KPS高于對照組，這可能與小金片中當歸、地龍可調節機體免疫功能有關。

VEGF是一類促進新生血管形成的生長因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等多個亞型。其通過與相應受體結合，促進血管內皮細胞增殖、遷移，進而形成新的血管，有利于惡性腫瘤的增殖和轉移[14]。本研究結果顯示，觀察組用藥后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于對照組。這一結果提示，小金片有助于抑制新生血管形成，進而控制腫瘤病情進展。這可能與小金片中乳香、沒藥的活性成分乳香酸、沒藥甾酮可抑制新生血管生長而阻止腫瘤生長、促進腫瘤細胞凋亡有關。

中醫學理論將化療藥物產生的不良反應歸于“毒邪”范疇。熱毒之邪易損傷臟腑氣血，固護胃氣是惡性腫瘤治療中的重點[15]。本研究結果發現，觀察組用藥后KPS高于對照組，治療期間觀察組惡心嘔吐、血小板降低、白細胞降低程度低于對照組。這一結果提示，小金片有助于減輕化療藥物所致的不良反應，改善患者健康狀況和預后。

綜上所述，小金片對減輕乳腺癌術后化療導致的免疫功能損傷和不良反應具有重要作用，同時有助于進一步降低患者血清VEGF水平并提高生活質量。