基于“腎藏精”理論探討衰老與骨關節炎的關系＊

焦丹麗，劉 洋，侯 彤，徐 浩，梁倩倩，邢秋娟

（1. 上海市天山中醫醫院 上海 200050；2. 上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200030；3. 上海中醫藥大學脊柱病研究所 上海 200030；4. 靜安區中心醫院 上海 200040）

骨關節炎是一種因關節軟骨退變引起的邊緣骨贅形成、滑膜炎性病變、關節囊攣縮和軟骨下骨硬化的慢性、退行性疾病。隨年齡增長OA 發病率明顯增加，流行病學調查發現60 歲以上人群OA 的患病率達50%，75 歲以上人群則高達80%[1]。除年齡外，其發病還與性別、肥胖、炎癥、損傷和遺傳等因素相關，該病影響正常關節的結構與功能，繼而誘發患者關節疼痛、功能障礙、喪失勞動能力，導致生活質量下降[2]。祖國醫學中OA 屬“痹癥”范疇，首見于《黃帝內經》。《素問·痹論》曾提出“筋痹”、“脈痹”、“肌痹”、“皮痹”、“骨痹”的概念，其特點為“痹在于骨則重，在于脈則血澀而不流，在于筋則屈不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒，臨床表現為“骨痹，關節疼痛不用，關節拘攣，步履艱難，骨節沉重，活動不利”。

OA 病理表現主要在于關節，而其本源在于腎，腎為先天之本，在體為骨，藏精生髓，為作強之官，故OA發病與腎藏象關系尤為密切。隨著現代醫學的發展，認為OA 是關節軟骨的退行性病變，是衰老的一種表現。故從中醫基礎理論和現代系統分子生物學角度重新闡釋衰老、腎虛與OA的關系，探尋OA發病機制。

1 腎虛精虧是骨關節炎發病的本源

1.1 中醫基礎理論

中醫素來重視“腎主骨”理論在骨關節炎疾病中辨證論治中的指導作用，腎與骨痹的病程進展密切相關。骨關節炎實為本虛標實之癥，病本在腎，膝為筋骨之所系，中醫認為“腎生骨髓”，“腎在體為骨”凡筋骨之病皆與腎密切相關。正如《素問》云：“骨痹，病在腎，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”《中藏論·論骨痹》：“骨痹者，乃嗜欲不節，傷于腎也。”《證治準繩·雜病》：“（膝痛）有風，有寒，有閃挫，有瘀血，有痰積，皆實也，腎虛其本也。”上述都強調骨關節炎與腎虛相關。“虛邪之中人也，灑淅動形，起毫毛而發腠理，其入深，內搏于骨，則為骨痹。”《素問·逆調論》：“岐伯曰：是人者，素腎氣勝，以水為事，太陽氣衰，腎脂枯不長……腎者水也，而生于骨，腎不生，則髓不能滿，故寒甚至骨也，…腎孤藏也，一水不能勝二火，故不能凍慄，病名曰骨痹，是人當攣節也。”由此概括出骨關節炎的病因病機為內在腎精虧虛，氣血虧損，骨髓空勞，筋失所養；外受風寒濕邪，痹著筋骨，日久瘀絡，氣血受阻，骨節凝滯，肌萎筋縮，致生本病。《醫精經義》云：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所主也；髓者，腎精所生，精足則髓足，髓足者則骨強”，闡明了腎、精、髓、骨之間的衍生規律,強調骨的生長發育均依賴于腎中精髓濡養，即腎精充足，骨髓生化有源，骨骼得以滋養而強健有力；反之，若腎精匱乏，骨髓生化無源，則筋骨失養而痿弱無力，甚至骨質脆弱不堪重負，勞作日久則易生骨退變性和骨代謝性疾病，常見有骨關節炎和骨質疏松癥等疾病，臨床主要表現為關節僵硬畸形、肌肉萎縮、屈伸不利或骨質疏松、骨折易斷，或腰背酸痛、膝脛痙攣等癥狀[3]。骨為腎之所主，骨的生機根源于腎，而腎中精髓充足與否是骨關節炎發生發展的關鍵因素，腎虛精虧則是骨關節炎發病的根本。

1.2 現代研究依據

現代研究認為中醫藏象中的腎不再單純的是“腎者水臟，主津液”的解剖學層次的概念，更多的強調它是生殖、內分泌、神經、免疫等多系統的功能綜合，在機體內發揮骨代謝調節功能，維持體內鈣磷代謝的平衡。研究發現下丘腦-垂體-靶腺[腎上腺、性腺、甲狀（旁）腺]軸是腎主骨的重要調控方式，它通過介導調節因子釋放和激素分泌影響骨組織局部微環境和骨代謝功能，關系著骨代謝性和骨退變性疾病的發生發展[4]。

腎可將生長激素轉化為胰島素因子類的物質，促進膠原和硫酸軟骨素的合成及沉積。研究發現隨著人的衰老，腎精氣虧虛，出現膠原、硫酸軟骨素的合成減少，使細胞外基質的降解代謝加劇，導致軟骨退行性病變[5]。生長激素可以作用于成骨細胞和軟骨細胞增殖，刺激前體破骨細胞向成骨細胞分化，促進骨吸收。臨床研究證實長期的生長激素替代療法有促進骨形成和骨吸收的雙重作用，改善骨代謝功能[6]。

流行病學研究發現50歲之后女性OA患病率遠遠超出男性患病率且圍絕經期的婦女關節疼痛顯著增強，此現象表明OA 與體內雌激素水平下降有關[7]。雌激素通過多種途徑調節骨內微環境的穩態，介導RANKL/RANK/OPG 通路抑制成骨細胞凋亡，維持成骨和破骨的趨勢平衡[8,9]。此外還通過激活Wnt/βCatenin 信號通路使骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化，進而影響骨代謝功能[10]。與OA相關的關節軟骨、軟骨下骨和滑膜病理改變均有雌激素表達下降現象，研究發現雌激素能夠抑制滑膜炎癥和軟骨細胞破壞、凋亡，發揮保護關節軟骨的作用，從而抑制OA的發生[11]。

血清甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是由甲狀旁腺主細胞合成、分泌，在軟骨細胞中表達，發揮維持機體鈣磷代謝平衡的作用[12]。臨床研究發現膝骨關節炎患者PTH 水平偏高，提示OA 與自身甲狀腺激素水平相關。實驗研究發現PTH1-34在小鼠OA 模型中抑制軟骨變性，促進軟骨再生，防止關節軟骨的退化，保持軟骨下骨微結構[13]。

2 腎虛精虧是導致衰老的核心機制

2.1 中醫基礎理論

中醫認為衰老是生命的必然趨勢，所有生物從有生命開始，無不遵循生、長、壯、老、已的自然規律[14]。隨著年齡的增長，五臟六腑虛衰的比率逐漸增加，其中以腎虛最為明顯，常伴隨腰脊酸痛、膝腿酸軟、耳鳴失聰、齒發脫落、性功能減退、生殖功能下降等生理性衰老的表征。中醫理論認為腎虛是加速和導致衰老的關鍵因素，早在兩千多年前的《黃帝內經》就開始推崇腎虛至衰的理念。腎為先天之本，元氣之根，蘊藏精氣，內寓元陰元陽，主生長發育與生殖。腎中精氣是構成人體的基本物質，是生命的起始和動力。腎精通過腎陽蒸化腎陰產生腎氣，其中對機體有溫煦、激發、興奮、蒸化、封藏和制約陰寒等作用的稱之為腎陽，可促進人體的新陳代謝即氣化過程，促進精血津液的化生并使之轉化為能量，使人體各種生理活動的進程加快，產熱增加，精神振奮；對機體有滋潤、寧靜、成形和抑制過度陽熱等作用者稱之為腎陰，腎陰則抑制或減緩人體的過度的新陳代謝過程，減慢人體各種生理活動的進程，調節控制人體的臟腑功能活動和精血津液的代謝過程。腎陰與腎陽是機體各臟陰陽的根本，腎中陰陽猶如水火內寄于腎，兩者相互依存、相互制約、相互為用，維護體內臟腑陰陽的相對平衡，維持人體的生理功能和生命活動。年老腎虛，陰陽多有不足。陰陽虛衰，平衡失調是衰老的原因之一，也是腎精虧虛的表現之一。《醫學正傳》云“腎氣盛則壽延，腎氣衰則壽夭”提示衰老是體內精氣變化至一定階段時出現的必然現象，腎中精氣的盛衰決定人體壽夭長短、衰老的速度，主宰著人的壽命和生命質量。《素問·上古天真論》記載“女子七歲，腎氣盛，齒更發長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。丈夫八歲，腎氣實，發長齒更。二八腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子；……七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極；八八，則齒發去”，此文強調腎中精氣的盛衰不僅是影響人體壽夭的核心因素還是人生不同年齡階段演變的決定因素，即人體的生長-發育-衰老-死亡與腎中精氣初生-盛極-衰退-耗竭的動態演變相互對應。古往今來有關衰老的原因流傳眾多，如脾胃虛弱、津液不足、氣血瘀阻等原因，但綜其根本腎虛至衰才是衰老的核心內容，腎虛精虧貫穿衰老始終。

2.2 現代研究依據

衰老機制相關學說眾多，如免疫學說、神經內分泌學說、自由基學說、蛋白質合成學說、和體細胞突變、交聯等。現代醫學研究發現衰老是生理性的腎虛，腎虛是生理性衰老的基礎，而腎虛與自由基損傷，免疫調節功能衰弱和神經內分泌紊亂相關。

隨著年齡的增長自由基在體內不斷積聚，同時體內清除自由基的各種酶類和非酶系統的防御功能卻隨著年齡的增長而衰減。自由基對機體持續累積性的毒副損害對機體的危害作用漸趨嚴重，導致人體衰老。腎虛衰老的機制在于自由基代謝和清除平衡的紊亂，提示臨床治療衰老應以補腎藥為主。實驗研究發現腎陰虛小鼠血清超氧化物歧化酶水平顯著降低，丙二醛水平顯著升高[15]。對腎陰虛大鼠行左歸丸干預后發現血清環磷酸腺苷水平、環磷酸腺苷/環磷酸鳥苷比值及血清肌酐水平顯著性降低，證實補腎中藥具有提高機體抗自由基損傷，減輕氧化應激反應的功效，因此補腎可達到延緩機體衰老的目的[16]。

免疫器官萎縮及其超微結構的破壞是機體在腎虛狀態下的病理表現。腎虛病人的胸腺上皮分泌功能下降,引起免疫細胞和細胞因子調節失衡。無論是腎虛證患者還是老年人，均有不同程度的T 淋巴細胞數量及功能的改變，T淋巴細胞亞群CD3、CD4顯著降低，CD8 顯著升高。研究發現腎虛患者外周血白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2)水平降低、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6)水平升高，提示腎虛與衰老在機體的免疫功能方面有高度相關性[17]。現代藥理學研究發現左歸丸、右歸丸、金匱腎氣丸和六味地黃丸作為補腎抗衰的四大經方均可抑制炎癥損傷，增強亞急性衰老模型大鼠的免疫機能[18]。現代研究表明淫羊藿、枸杞子、鹿茸精、肉蓯蓉、牛膝等溫陽藥物可以增加CD3+、CD4+細胞增殖，促進細胞因子的產生，糾正T淋巴細胞亞群紊亂；維持免疫相關mRNA 轉錄和基因表達水平；抗DNA 損傷，加強DNA 修復能力，提高DNA穩定性，糾正腎虛患者的免疫功能紊亂[19,20]。

內分泌功能紊亂，性激素分泌減少是腎虛的重要表現之一，也是引起機體衰老的直接原因。人體內分泌腺隨著年齡的增長而萎縮，激素在下丘腦-垂體-靶腺軸調控下合成減少，繼而導致人體整體水平的內分泌紊亂，誘發衰老。研究發現老年人表現有下丘腦對性激素反饋信息應答能力降低，反應遲鈍及下丘腦-垂體-性腺軸老化，內分泌發生紊亂[21]。腎陽虛證狀態下公認的病理基礎是下丘腦-垂體-靶腺軸的降低，不同環節、不同程度的功能紊亂。而補腎中藥可通過多途徑、多環節、多層次作用于下丘腦-垂體-靶腺軸，調節腎虛證的激素分泌失衡狀態,改善神經內分泌系統功能的衰減、紊亂，延緩衰老[22]。

3 腎虛精虧導致的衰老是骨關節炎發病的重要機制

3.1 中醫基礎理論

《素問·上古天真論》云：“丈夫七八，精少，腎臟衰，形體皆極。”明確人過半百，年老體衰，腎精虧空，氣血不足，則筋骨失養，形體疲極、關節不利。若先天稟賦不足加之后天勞作過度，久病血虛，血不榮筋，則筋不束骨，仍復發此病[23]。歷代醫家多推崇補腎壯骨作為辨治骨痹的主要原則，補腎為其治本之法。《備急千金要方·食治方》曾記載：“粟米，味咸微寒無毒，養腎氣，去骨痹熱中”，《圣濟總錄》治腎臟中風寒濕成骨痹者用附子獨活湯方，《類證治裁》以安腎丸除骨痹。其他骨痹經驗方如鹿角膠丸、補腎熟干地黃丸、鹿茸天麻丸等，主要著眼于腎臟虧虛進行治療。綜其組方規律多以配伍熟地黃、附子、鹿角膠、山茱萸、肉蓯蓉等辛溫滋補之品為主，共湊補腎填精之效，強調了補腎藥的君藥地位。現代藥理學研究發現補益肝腎類中藥可通過抑制軟骨基質蛋白多糖分解，保護關節軟骨形態改變，延緩關節退變[24]。其還可降低關節內炎癥介質的表達，清除氧自由基，提高超氧化物歧化酶活性，抑制免疫損害反應，調控關節局部微環境，改善關節炎癥[25]。綜上可知，腎虛精虧則是OA 的病理基礎，腎虛致衰是OA 的誘導因素，補腎強骨才是防治OA的關鍵。

3.2 現代研究依據

OA 是一種與年齡密切相關的退行性疾病，患病率隨著年齡的增長而增加。綜其根本腎虛精虧導致的衰老才是骨關節炎發病的重要機制。腎虛伴隨免疫調節功能的衰弱，腎虛致衰伴隨高促炎反應狀態，實際上免疫與炎癥是對立平衡的關系，免疫穩態和炎癥穩態失衡會引起過度炎癥反應和病理性免疫反應。關節炎既有免疫功能的紊亂，又有病理性炎癥的產生，研究發現在OA 患者的關節滑液中存在IL-6、白細胞介素-1β（interleukin-1beta，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等炎癥介質的高表達現象，這些細胞因子通過刺激關節滑膜細胞產生前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和膠原酶，加重關節局部炎癥[26]。此外在關節病變滑膜中檢測到與免疫相關的T 細胞、B 細胞和巨噬細胞的浸潤[27]，而滑膜的炎性侵蝕是加速關節軟骨退變和誘發關節炎癥的重要因素之一。

腎虛與氧化應激反應相關，而氧化應激被認為是導致衰老和炎性疾病的一個重要因素。氧化應激是由自由基在體內累積產生的一種負面作用，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物。而氧化應激反應在OA 發病中起著關鍵作用，當機體活性氧簇水平升高時,氧化應激反應加重,誘導一些細胞因子IL-1β，IL-6，TNF-α，MMPs 的產生，加重關節炎癥[28]。持續高水平的氧化應激反應間接導致軟骨細胞DNA 損傷，端粒酶縮短，加速軟骨細胞衰老，細胞外基質降解和軟骨破壞等一系列的現象[29]。

軟骨細胞衰老不僅是人體衰老代謝的產物，也是誘發OA 的重要因素，參與OA 病程進展。關節炎的發病主要集中在不易修復的關節軟骨中。軟骨細胞作為軟骨組織的唯一細胞成分，其增殖與合成能力呈年齡依賴性下降,外在遭受長期勞力重荷、機械磨損、生物力學改變的影響，致使軟骨細胞數量下降，有絲分裂減少，加速軟骨細胞衰老[30,31]。研究表明衰老軟骨細胞可通過端粒酶縮短、氧化應激反應、自噬、DNA 損傷等途徑誘發OA[32,33]。Martin 檢測不同年齡段關節軟骨細胞的衰老指標，發現骨關節炎的發生率隨年齡的增長而升高[34]。臨床文獻顯示OA 患者的關節軟骨細胞往往出現衰老現象，且該現象隨著關節軟骨組織退變的嚴重程度越發明顯[35]。軟骨細胞衰老在OA 軟骨組織退變分解過程中起著關鍵作用，因此如何清除衰老軟骨細胞成為治療OA 熱點。研究證實選擇性破壞OA 模型小鼠關節內衰老細胞，降低衰老細胞的數量，激活軟骨生長基因促進軟骨組織再生和自我修復，降低創傷后骨關節炎的發生，緩解疼痛，改善整體關節功能[36-37]。

4 總結與展望

骨關節炎是中老年人常見的慢性骨關節疾病，骨關節炎發生發展與腎精充足與否密切相關，骨代謝的微觀調控活動反映腎虛精虧是OA 發病的關鍵。衰老是機體全方面、全身性、進行性的退化過程，以腎虛漸虧為其根本原因。腎虛導致衰老理論具有整體性和綜合性的特點，它直接影響自由基損傷，神經內分泌系統紊亂和免疫系統衰弱。提示腎虛為衰老之源，腎虛衰老為衰老學說的核心內容。骨關節炎伴隨人體的衰老而出現，骨關節炎是多種因素綜合的結果，腎虛精虧導致的衰老是骨關節炎發病的核心機制。

骨關節炎的治療以減少患者痛苦和減緩疾病進展為目標。藥物治療作為臨床骨關節炎的一線療法，是改善患者臨床癥狀、減緩關節損害、提高生活質量的重要措施。補腎中藥通過多層面、多環節、系統地調節影響骨關節炎的相關發生因素，腎虛致衰是OA發生發展的關鍵環節，從腎論治，溫補腎精需貫徹OA治療的始終。現代醫學從軟骨細胞衰老角度研究其在OA 中的作用機制，揭示軟骨細胞衰老參與軟骨分解退變，加速OA 的病程進展，近期清除衰老軟骨細胞的研究發現，預示著清除衰老軟骨細胞是治療OA 的新靶點，也許能從根本上改變骨關節炎藥物治療的現狀。

本文在強化腎藏精的中醫理論認識的同時結合現代醫學研究結果，對腎虛、衰老與OA 三者之間的內在聯系進行全新解讀，以期為骨關節炎的治療提供新思路。今后要繼續加強OA 發病與腎虛、衰老之間基礎研究，加強腎虛致衰與OA 的理論相關性，確立客觀的診斷標準和合理的檢測方法，深入OA 病因病機系統發病機制研究。補腎強骨固本方藥可從根源減少OA 的發病率，減緩病程進展。目前中藥研究結論可信度低，治療過程難以重復，因此需要融合現代研究技術，揭示補腎中藥在改善OA 中的療效機制，探討內在用藥規律，推廣中藥在臨床的進一步應用，促進中醫藥在防治OA方面取得更好的進展。