清化方治療痰濁內阻型非酒精性脂肪肝的臨床研究＊

盧 雙，呂生霞，陳 陽，沈天白，李 瑩

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032）

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一種除外飲酒史及其他明確肝損因素引起的以肝內脂肪沉積為特征的肝臟疾病，其疾病譜包括單純性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）、NASH 相關肝硬化及肝細胞癌。在全國普通成人中NAFLD 的患病率介于6.3%-45%，其中，NASH 占10%-30%[1]。在我國浙江省寧波市非肥胖成人NAFLD 患病率和年發病率分別為7.3%和1.8%[2]。在152例經肝活組織檢查證實為NAFLD的患者中，NASH 的患者約占41%；近期的一項臨床研究中，101 例經肝活組織檢查證實為NAFLD 的患者中，NASH 的患者占45%[2]。隨著近年來我國經濟、生活水平的提高，人們的飲食結構、生活方式都發生了改變，NAFLD 的影像學檢出率也呈逐年上升的態勢。根據臨床表現與病因病機，NAFLD 可歸屬于“肝癖”、“肝著”、“脅痛”、“痰濁”、“濕阻”等范疇。《靈樞·衛氣失常》有云，肥人可分為“肉型”、“脂型”和“膏型”，《石室秘錄》亦云：“肥人多痰”。從中醫角度而言，痰濁是NAFLD 的基本病理因素[3-6]，所以化痰祛濕是治療NAFLD 的基本治療原則之一，這也與臨床上脂肪肝多伴見肥胖相一致。柳琳琳等人進行了強肝膠囊治療NAFLD 患者臨床療效的Meta 分析顯示，強肝膠囊有助于降低血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酰轉肽酶（glutamyltranspeptidase，GGT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平，并可降低肝脾CT 比值[7]。楊群等人[8]通過Meta 證實了生活方式干預可以降低NAFLD 患者的肥胖程度，并使部分患者的肝功能好轉。隨著肝臟無創診斷的發展，瞬時彈性記錄儀（FibroScan）在臨床上的應用日趨普遍；FibroScan 可對肝臟脂肪含量進行定量檢測，即受控衰減參數（Conteolled Attenuation ParamEter, CAP）[9]。近期研究表明，通過FibroScan 的CAP 值檢測，能夠較準確的測定肝臟脂肪變性的程度[10，11]。本研究擬通過CAP 值、肝功能和血脂等方面觀察清化方對痰濁內阻型NAFLD 患者治療的臨床療效。

1 臨床資料

1.1 研究對象

1.1.1 病例選擇

將76 例2016 年1 月-2018 年4 月就診于上海中醫藥大學附屬龍華醫院且符合診斷標準和入選標準的患者，按隨機數字表法分為治療組和對照組各38 例，治療組患者予清化方聯合生活方式干預（飲食調理加運動鍛煉）；對照組患者予強肝膠囊[12]聯合生活方式干預；完成觀察病例總共72 例（治療組和對照組各36例），兩組各脫落2 例。其中治療組男性有24 例，女性有12 例，平均年齡為（46.75±2.05）歲，平均體重指數為（25.43 ± 0.45）；對照組男性21 例，女性15 例，平均年齡為（46.58 ± 7.04）歲，平均體重指數為（25.15 ±0.40）。經統計學軟件分析，兩組患者的年齡、性別、肝功能、血脂、CAP 值與治療前相比，差別均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 診斷標準

①無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周（女性＜70 g/周）；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病；③肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。鑒于肝組織學診斷難以獲得，故NAFLD 被定義為：①肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解；和（或）②有代謝綜合征相關組分的患者出現不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續增高半年以上[13]。

1.1.3 納入標準

①年齡18-65 歲；②符合非酒精性脂肪肝的診斷標準；③血清丙氨酸氨基轉移酶或谷氨酰胺轉肽酶大于正常上限1.2倍且小于等于5倍正常上限；④符合非酒精性脂肪肝痰濁內阻證；⑤Fibrocsan:CAP ＞268 dB·m-1。

1.1.4 排除標準

①除外病毒性肝炎感染者；②除外藥物（他莫昔芬、丙戊酸鈉、胺碘酮、糖皮質激素、甲氨蝶呤等）、全胃腸外營養、乳糜瀉、炎癥性腸病、庫欣綜合癥、甲狀腺功能減退癥等導致脂肪肝的特殊情況[14]；③排除自身免疫性肝炎、酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）、基因3 型HCV 感染、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定肝病；④排除使用藥物減肥者；⑤除外哺乳期婦女、孕婦或近期內準備妊娠者；⑥除外過敏體質及對多種藥物、以及本藥方組成成分過敏者；⑦除外明確有精神疾以及不愿意合作者。

1.1.5 辨證分型

痰濁內阻證符合以下標準[15]。主癥：①脅肋脹痛；②體倦乏力；③痰多、咳嗽；④形體肥胖；⑤舌淡苔白；次癥：①肝脾腫大不適；②胸部滿悶、脘腹脹滿；③脈弦滑；④惡心欲吐；只要具備3 項主癥，或2 項主癥再加2項次癥，脈象基本符合的患者，可歸為本證。

1.2 實驗方法

治療組予清化方（荷葉15 g，絞股藍9 g，垂盆草15 g，丹皮12 g，澤蘭15 g，炒白術12 g，玉米須9 g，丹參15 g，澤瀉9 g，茯苓9 g）治療，每日1 劑，于早晚分2次溫服；對照組予強肝膠囊（石家莊東方藥業有限公司生產，國藥準字號Z10980012）治療，1 日2 次，1 次5粒，每服6日需停服1日，療程均為24周。

兩組治療前均進行飲食調養及運動鍛煉的健康宣講：①飲食清淡：飲食結構以低脂為主，多食綠色蔬菜，控制每日糖分及熱量攝入；②有氧運動鍛煉：按照每個患者的身體狀況，建議循序漸進地進行中等強度的有氧運動，如慢跑、快速走、短距離游泳等，每日運動45-60 min，每周運動不少于5次。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般情況

患者性別、年齡、體重、身高、指數（BMI）、腰臀比（WHR）。

1.3.2 影像學指標

肝臟瞬時彈性記錄儀測定CAP 值、肝臟B 超評估肝臟脂肪變性程度。

1.3.3 血液學指標

肝功能包括丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、谷氨酰轉肽酶，血脂包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）。使用全自動生化分析儀（Roche Modular DP）及Roche 配套試劑進行測定。

1.4 療效評判

療效判定依據《非酒精性脂肪性肝病中醫診療專家共識意見》[16]，臨床療效評價參考國內目前實行的四級評定即痊愈、顯效、進步、無效。

1.4.1 主要評判指標

①臟瞬時彈性超聲（Fibroscan）痊愈：肝臟恢復正常，肝臟CAP 值＜238；顯效：減少2 個級別，從重度恢復為輕度；進步：由重度脂肪肝減輕至中度或由中度脂肪肝減輕至輕度；無效：肝臟CAP 值顯示較前無變化或加重。②肝臟B 超的主要評判指標痊愈：肝臟回聲正常，肝內血管狀結構顯示清晰；顯效：肝臟B 超示從重度脂肪肝回復為輕度脂肪肝；有效：減少兩個級別，脂肪肝程度由中毒恢復為中度或中度恢復為輕度；無效：肝臟B 超圖像顯示較前無變化或加重，未達到上述標準。

1.4.2 次要評判指標

①ALT、AST、GGT、TC 和TG；②中醫證候療效判定標準：臨床痊愈：證候積分減少≥95%。顯效：70%≤證候積分減少＜95%；有效：30%≤證候積分減少＜70%；無效：證候積分減少不足30%。注：積分減少（%）=（療前積分- 療后積分）/療前積分× 100%；總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%；（3）BMI指數及WHR指數

1.5 數據處理

使用SPSS18.0 軟件進行數據分析統計，計量資料以（±s）表示，若數據符合正態分布且方差齊，采取t檢驗；若數據不符合正態分布，采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 病例入選情況

本臨床研究總計76例病人入組，其中治療組和對照組各38 例，對照組、治療組最終各有2 例患者失訪，脫落率為5.3%。至本次研究結束時，按要求完成治療周期的患者治療組有36 例、對照組有36 例，共72 例。治療組和對照組患者基線資料無顯著性差異，具有可比性（表1）。

2.2 兩組患者治療前后的肝脂肪測定值比較

12 周和24 周時治療組CAP 差值均顯著大于同期對照組（P＜0.05）；24 周時兩組CAP 差值均明顯大于12 周（P＜0.05）（表2）。治療組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），表明治療組在降低CAP 值方面明顯優于對照組（表3）。

2.3 患者治療前后的B超比較

治療組總有效率優于對照組，經過秩和檢驗后提示有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表1 NAFLD患者的一般情況

表2 治療前后肝脂肪測定值（CAP）（dB·m-1）及差值（d值）比較

表3 治療前后CAP值療效評價

表4 治療前后B超療效評價

2.4 兩組患者治療前后的肝功能（ALT、AST、GGT）及血脂（TG、

24 周時兩組ALT、AST 下降程度明顯優于12 周下降程度；12 周和24 周時，治療組ALT、AST、GGT 差值均明顯大于同期對照組，治療組優于對照組（P＜0.05）；24 周時兩組ALT、AST、GGT 差值均明顯大于12周（P＜0.05）。12、24 周時，經秩和檢驗分析，兩組TC差值無顯著差異（P＞0.05）。24 周時，治療組TG 的降低水平顯著大于同期對照組，且差值有統計意義（P＜0.05）（表5）。

表5 治療前后肝功能（U·L-1）血脂（mmol·L-1）及差值（d值）比較

2.5 兩組患者治療前后的中醫證候積分比較

12周和24周時，治療組差值與同期對照組差值相比，差異具有統計學意義（P＜0.05）；24 周時，治療組與對照組的差值下降程度均明顯高于12周，且差異具有統計學意義（P＜0.05）（表6）。24周時，治療組證候療效的總有效率顯著優于對照組（P＜0.05）（表7）。

表6 治療前后中醫證候積分及中醫證候積分差值（d值）比較

表7 治療前后中醫證候積分療效評價

2.6 兩組患者治療前后的BMI指數及WHR指數比較

12周和24周時治療組BMI差值及WHR差值均顯著大于同期對照組（P＜0.05）；24 周時兩組BMI 差值及WHR差值均明顯大于12周（P＜0.05）（表8）。

表8 治療前后的BMI指數與WHR指數以及差值（d值）比較

3 討論

近些年來，對NAFLD臨床診療的中醫藥研究越來越多，一般認為NAFLD 是肝臟對脂肪代謝的能力下降，脂質在肝臟中過量堆積，形成了中醫學認為的痰濁，痰濁內阻，氣血運行不利、痰瘀互結，最終結于脅下而成。由于多數患者病程較長，極易反復發病，所以用藥的時間相對較長，治療藥物更需要具有非常好的安全性，治療脂肪肝的中藥多具有很好的安全性；同時，專業中醫師遵循辨證論治的原則進行處方用藥，可以最大限度地避免有毒副作用或有肝腎損害藥物的錯誤使用。《非酒精性脂肪性肝病防治指南》中指出改變按不良生活方式，如適當控制膳食熱量攝入和加強鍛煉的生活方式可以改善和防止NAFLD的進展，但目前仍無特效的治療藥物[17]。

痰濁內阻證是NAFLD 中醫證型中的基本證型之一，臨床較為多見。一般認為本病的病位在肝脾,肝失疏泄、脾失健運，化為痰濁，阻滯于內，進一步可導致氣機運行失常，氣化失司，痰瘀內阻，形成痞滿、肥氣。故痰濁內阻型患者臨床癥狀多見形體肥胖、脅肋脹痛、體倦乏力，或咽中痰多、惡心欲吐、胸部脹悶，或脘腹痞滿，泄瀉等，并可見舌質淡胖或偏暗，苔白膩或黃膩，脈小弦或滑。故臨床治療多以化濁祛痰為主，前期研究發現清化方有助于減輕NASH 的臨床癥狀，并在減輕肝細胞炎癥等方面具有較好臨床療效，故本研究通過觀察清化方治療NAFLD的臨床療效，進一步探討清化痰濕法在NAFLD 治療中的臨床療效。清化方以荷葉、絞股藍、玉米須、垂盆草為君藥，清熱解毒化濕利水，炒白術、茯苓為臣藥，補氣健中、燥化痰濁，澤蘭、澤瀉為佐，行氣化濕，配以丹參、丹皮行血化瘀，共建清化痰濁之功。

有研究發現總體重下降超過10%的NASH患者和做過減肥手術的NASH患者纖維化程度更容易有所減輕[18]。293 名NASH 患者進行了減肥實驗（療程52周），結果表明，體重減少等于或超過10%的患者最易發生NASH 治愈和纖維化程度減輕的情況[19]。近期有meta分析顯示，運動有助于減少肝臟內脂質[20]，但有氧運動強度和次數的改變并不會對肝脂肪的減少造成顯著影響[21]。中醫學認為痰、濁是引發NAFLD 的基本病理因素[16]，人體水液的化生與轉運全靠脾胃功能的正常運行，如脾胃虛弱，或飲食不節，脾胃未能正常化生，精細物質布散異常，則易變生痰濁，一項臨床128例NAFLD患者的流行病學調查結果示，痰濁內阻型所占比例為30.5%[22]。多項臨床研究結果提示，中藥對NAFLD 的治療具有較好的臨床療效，同時無顯著毒副作用[23-25]。張云鵬教授團隊的研究結果顯示，六月雪、垂盆草、龍膽草以及平地木等中藥對NAFLD患者的治療具有顯著的臨床療效[26]。孟勝喜等通過動物實驗發現中藥復方能夠顯著減輕NAFLD 小鼠的體重[27]。梔子、垂盆草、五味子、甘草、茵陳等藥物也均被證明有較理想的保肝降酶作用，伊朗學者的研究也證實了甘草能顯著降低NAFLD 患者的ALT 和AST 活性水平[28]。此外，祁雙林教授對80 例NAFLD 患者進行中醫藥干預研究，使用具有利濕消濁、疏肝活血的柴芩平胃散進行治療，結果認為中藥對NAFLD治療有非常顯著的臨床療效[29]。在本研究中，兩組患者經24 周治療后，主要療效考核指標（包括CAP 值和肝臟B 超）均有較理想的改善作用，治療組優于對照組（P＜0.05）；治療組第12 周和24 周時TC、TG 水平均有明顯降低；兩組血清γ-GT、ATL、AST 水平在12 周和24 周時均有明顯下降，且治療組下降程度優于對照組（P＜0.05）；治療組12 周及24 周時BMI 指數的下降值均優于對照組（P＜0.05）；治療組對中醫證候的改善情況明顯優于對照組（P＜0.05）。所以認為，清化方有助于降低肝臟脂肪變性的程度，減輕肝細胞炎癥反應，對痰濁內阻型NAFLD患者的治療具有較好的臨床療效。