抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎1例報告

姚 娟 王 強

貴陽中醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550002

抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDA受體) 腦炎是近年發(fā)現(xiàn)的機體對NMDAR NR1亞基產(chǎn)生特異性反應(yīng)的一種可治性、免疫相關(guān)性腦炎，臨床主要表現(xiàn)為近記憶下降、精神行為異常和癲癇發(fā)作[1]。自2007年被DALMAU等[2]詳細(xì)描述以來，其作為自身免疫性腦炎的常見類型獲得大家越來越多的關(guān)注。抗NMDA腦炎以年輕女性患者多見[3]，腦炎常伴卵巢畸胎瘤[4-5]，男性和兒童也受影響，但是腫瘤的存在是罕見的[6-7]。腦脊液(CSF)和血清中檢測出抗NMDA抗體是其重要特征。由于其發(fā)病機制尚不明確，臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多樣化，為臨床工作者對于此疾病的診治帶來了困難，現(xiàn)將分享一病例資料，以期能為臨床工作者進一步認(rèn)識抗NMDAR腦炎提供一些參考。

1 病例資料

1．1一般資料患者青年男性，20歲，因發(fā)作性肢體抽搐1+月，加重伴精神行為異常3 d入院。患者1個月(2018-06-14)前無明顯誘因突發(fā)意識喪失，四肢抽搐，雙目上視，口吐白沫，發(fā)作前自覺煩躁明顯，持續(xù)約10 min后自行級解，醒后神清，不能回憶發(fā)病過程，感頭暈不適，不遺留神經(jīng)功能障礙，之后感肢體乏力，患者遂就診于“浙江蕭山醫(yī)院”，診斷為“癲癇”，予“丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，po，bid” 抗癲癇治療，住院6 d后患者自行停用丙戊酸鈉緩釋片。停藥后患著情緒易激動，脾氣暴躁，后就診于“貴州省人民醫(yī)院”，予聽覺誘發(fā)電位和視覺誘發(fā)電位示：中樞性損害(顱內(nèi)改變可見累及左側(cè)聽覺通路并左側(cè)交叉后視覺通路受累跡象)，腦地形圖示：輕度異常腦電圖。腦電基本節(jié)律波慢。MRI檢查示：(1) 左側(cè)基底節(jié)軟化灶件膠質(zhì)增生；(2)右側(cè)額葉缺血灶；(3)透明隔間腔。14 d前(2018-07-10)患者上癥再發(fā)，性質(zhì)同前，患者再次就診于“習(xí)水縣人民醫(yī)院”診斷為“癲癇”，繼續(xù)予“丙戊酸鈉級釋片0.5 g，po，qd”治療，3 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)精神行為異常，時有胡言亂語、呼叫打踢、認(rèn)知障礙，就診于我院門診，由門診以“癲癇?”收入院治療。既往身體狀態(tài)可，個人史、家族史等無特殊。入院檢查：T 36.5 ℃，P 108次/min，R 20次/min，BP 132/94 mmHg，心肺腹無異常特征。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清語利，檢查欠配合，計算力、定向力、理解力、記憶力下降。雙側(cè)瞳孔不等大等圓，右側(cè)瞳孔直徑約4 mm，左側(cè)瞳孔直徑2 mm，對光反射靈敏，口眼無歪斜，伸舌居中，咽反射正常，懸雍垂居中，余腦神經(jīng)陰性。雙側(cè)肢體肌力5級，四肢肌張力正常，四肢腱反射正常。病理征未引出。頸抗四橫指，布魯津斯基征(-)，凱爾尼格征(-)。

1．2實驗室檢查入院查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)10.20×109/L，中性粒細(xì)胞百分比74.80%；腎功能+電解質(zhì)+心肌酶譜：乳酸脫氫酶 257 U/L，α羥丁酸脫氫酶204 U/L，肌酸激酶370 U/L；凝血象：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 0.88；腦脊液氯化物 126.8 mmol/L，腦脊液葡萄糖 4.1 mmol/L，腦脊液乳酸脫氫酶20 U/L，腦脊液蛋白0.40 g/L；腦脊液常規(guī)：透明度清晰透明，薄膜或凝塊無凝塊，潘氏試驗陽性(++)，細(xì)胞總數(shù)5.00×106個/L，有核細(xì)胞數(shù)1×106個/L，腦脊液抗酸染色陰性；自身抗體：抗核抗體測定(IIF法)陰性(-)，抗核小體抗體測定弱陽性(+-)，抗組蛋白抗體測定陽性(+)。外送(貴陽金域檢驗)腦脊液單純皰疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型、單純胞疹病毒(HSV-DNA)定性檢測：陰性。視頻腦電監(jiān)測(2018-07-24，圖1)回示：記錄過程中患者多次出現(xiàn)吼叫、面部表情怪異、沖動行為，有時出現(xiàn)不自主抬手動作，同步腦電顯示多導(dǎo)聯(lián)多棘波等異常放電；以雙側(cè)額區(qū)、顳區(qū)為主，左側(cè)占優(yōu)勢。印象：清醒及睡眠狀態(tài)異常腦電圖。復(fù)查(2018-08-02，圖1)視頻腦電圖結(jié)果回示：記錄過程中有3次精神行為異常癥狀，有棘波樣節(jié)律發(fā)放。結(jié)論：異常腦電圖。腹部立臥位片回示：考慮胃腸功能紊亂并不完全性腸梗阻。頭顱MRI(2018-08-03)回示(圖2)：表現(xiàn)為額葉及側(cè)腦室前后角旁及左側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)多發(fā)結(jié)節(jié)狀病灶，MRI FLAIR高信號(A)，T1WI低信號(B)，T2WI高信號(C)，DWI高信號(D)，增強T1WI不強化低信號。外送(貴州金域檢驗)自身免疫性腦炎血清檢測：抗谷氨酸受體(NMDA)抗體IgG(++1：100)；外送自身免疫性腦炎腦脊液檢測：抗谷氨酸受體(NMDA)抗體IgG(+1：1)。復(fù)查腦電圖(2018-08-20，圖3)結(jié)果回示：清醒及睡眠狀態(tài)輕度異常腦電圖，較前腦電圖明顯好轉(zhuǎn)，癲癇放電明顯減少，出現(xiàn)睡眠節(jié)律。

1．3診斷和治療入院時結(jié)合其臨床特點及相關(guān)檢查臨床診斷為癥狀性癲癇、顱內(nèi)感染、腦炎？但根據(jù)當(dāng)前的檢查結(jié)果不能排除病毒性腦炎和自身免疫性腦炎診斷。入院后予丙戊酸鈉緩釋片0.3 g口服2次/d，奧卡西平片0.3 g口服，2次/d，控制癲癇；入院當(dāng)天17：50出現(xiàn)突發(fā)意識不清，呼叫打人，雙目上視，臨時予咪達(dá)唑侖注射液2 mL肌內(nèi)注射鎮(zhèn)靜。入院第2天患者出現(xiàn)低熱(37.8 ℃)，血常規(guī)回示白細(xì)胞計數(shù)稍升高，予注射用阿昔洛韋0.25 g，3次/d，靜滴，抗病毒治療；注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉2 g，2次/d，靜滴，抗感染。治療4 d后患者病情仍危重，發(fā)作性意識喪失，胡言亂語、呼叫大罵，反復(fù)癲癇發(fā)作，臨時予咪達(dá)唑侖注射液2 mL肌內(nèi)注射鎮(zhèn)靜，后體溫升高至38.5 ℃予一般物理降溫。根據(jù)患者病情考慮自身免疫性腦炎可能性大，遂加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 000 mg，1次/d，激素沖擊免疫抑制治療，黃芪注射液30 mL靜滴益氣，增強免疫力同時予保護胃黏膜、補鉀、補鈣，預(yù)防激素不良反應(yīng)。治療6 d后，患者仍發(fā)作性意識喪失，胡言亂語、呼叫大罵，情緒狂躁，反復(fù)癲癇發(fā)作，予奧卡西平片0.3 g增加為0.45 g加強抗癲癇治療。治療7 d后根據(jù)療程予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 000 mg減少為500 mg靜滴繼續(xù)激素沖擊免疫抑制治療。治療8 d后，外送自身免疫性腦炎抗體血清、腦脊液檢測結(jié)果回示陽性，明確診斷抗NMDAR腦炎，根據(jù)病情予靜脈注射免疫球蛋白中和抗體療程為5 d，繼續(xù)糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療。治療9 d后，根據(jù)療程甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg減少為250 mg靜滴繼續(xù)免疫抑制治療，期間患者由于長期臥床出現(xiàn)不完全性腸梗阻，予禁食、胃腸減壓、留置胃管、補液等對癥支持治療后好轉(zhuǎn)。治療13 d后，患者病情好轉(zhuǎn)，神志逐漸清楚，可簡單作答，無精神行為異常及癲癇發(fā)作，復(fù)查腦電圖回示癲癇波較前明顯減少。根據(jù)療程甲潑尼龍琥珀酸鈉250 mg減少為120 mg靜滴繼續(xù)免疫抑制治療。后根據(jù)療程逐漸減少甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量。治療23 d后，患者突然再次出現(xiàn)意識喪失，癲癇發(fā)作，臨時予咪達(dá)唑侖注射液2 mL肌內(nèi)注射鎮(zhèn)靜，將奧卡西平片增加至0.6 g口服，2次/d，建議家屬加用甲氨蝶呤免疫抑制治療，患者家屬拒絕。后癥狀無反復(fù)。患者共住院治療28 d，出院時患者神志清楚，對答切題，無四肢抽搐，無雙目上視，無胡言亂語、呼叫打罵等癥。出院檢查：神清，體格檢查配合，雙側(cè)瞳孔不等大等圓，右側(cè)瞳孔直徑余3 mm，左側(cè)瞳孔直徑約2 mm，對光反射靈敏，頸抗二橫指，余神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯異常。出院后繼續(xù)遵醫(yī)囑予甲潑尼龍片48 mg口服，1次/d，每2周減1片；奧卡西平片0.15 g口服，4次/d。出院后隨訪2個月余病情無反復(fù)。

圖1 患者入院后(2018-07-24)行24 h動態(tài)視頻腦電監(jiān)測，A：箭頭所指多導(dǎo)聯(lián)多棘波異常放電；B：箭頭所指多尖波異常放電；C：(2018-08-02)腦電圖監(jiān)測回示可見棘慢復(fù)合波異常放電Figure 1 After the patient was admitted to the hospital (2018-07-24) for 24 h dynamic video EEG monitoring；A：the multi-lead wave of the multi-lead wave indicated by the arrow is abnormally discharged；B：the multi-point wave of the arrow indicated by the arrow is abnormally discharged；C：(2018-08-02) EEG monitoring can be seen in the visible，spinning complex wave abnormal discharge

2 討論

抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種與抗NMDAR相關(guān)的自身免疫性腦炎，其發(fā)病機制尚不清楚。據(jù)最新研究[8]，許多不明原因的腦炎最終被證實為NMDAR 腦炎。有研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與腫瘤、感染、遺傳、硬腦膜損傷等因素等有關(guān)。大量的病例報道[1，9-12]顯示，許多合并畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者經(jīng)過抗腫瘤治療后，腦炎得以緩解甚至痊愈，提示抗NMDAR抗體的產(chǎn)生可能與腫瘤產(chǎn)生關(guān)系密切。但是腫瘤導(dǎo)致的免疫紊亂可能并不是引起抗NMDAR腦炎的唯一機制，大約有50%的患者體內(nèi)并沒找到腫瘤的線索[13]。其臨床表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、意識障礙、中樞性通氣不足、運動障礙及自主神經(jīng)功能紊亂。本例患者符合GRAUS等[14]人提出抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)提示自身免疫性腦炎；抗NMDA 受體腦炎患者頭部MRI表現(xiàn)無特異性；視頻腦電圖提示多棘波、尖波、棘慢復(fù)合波等異常放電，其過程可見精神行為異常癥狀；腦脊液和血清抗NMDAR抗體均呈陽性。結(jié)合其臨床特點，本例診斷為抗NMDA受體腦炎。

抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，極易誤診、漏診，不易識別，易誤診為病毒性腦炎、精神障礙[15]及中毒、代謝性疾病等。由于抗NMDAR腦炎患者表現(xiàn)出明顯的精神癥狀，但無特定的臨床特征，因此在早期常常被誤診為精神障礙。由于其癲癇的頻繁發(fā)作，臨床工作者易單純診斷為癲癇而漏診。本例患者在發(fā)病后輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院均考慮癲癇，僅予抗癲癇治療，未考慮其他病因行相關(guān)檢查。患者在我院入院后同時出現(xiàn)體溫升高，血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)上升，考慮病毒性腦炎，予抗病毒及抗感染治療后病情未得到改善，甚至出現(xiàn)病情加重。根據(jù)外送腦脊液和血清抗NMDAR抗體檢測結(jié)果回示均呈陽性，腦脊液單純皰疹病毒定性檢測回示陰性后，確診為抗NMDAR腦炎。在確診后積極行靜脈注射免疫球蛋白中和抗體、糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療，后患者病情好轉(zhuǎn)。

在抗NMDAR的診斷中，由于抗NMDA受體腦炎典型臨床病程可以分為前驅(qū)期、精神癥狀期、無反應(yīng)期、運動過度期和恢復(fù)期，各期之間無明顯界限[16]。但從癥狀上極易誤診為病毒性腦炎及精神障礙；CSF常規(guī)檢查和神經(jīng)影像學(xué)檢查無特異性，核磁共振成像通常是正常的，但在顳葉和白色物質(zhì)的中間區(qū)域可以觀察到變化[17]；多數(shù)患者存在腦電圖異常，表現(xiàn)為非特異性、雜亂的慢波，有時伴癇樣放電[18]；腦脊液和血清抗NMDAR抗體檢測結(jié)果陽性是該疾病的特異性檢查項目[19]，具有確診價值。

圖2 額葉及側(cè)腦室前后角旁及左側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)多發(fā)結(jié)節(jié)狀病灶，表現(xiàn)為MRI FLAIR高信號(A)，T1WI低信號(B)，T2WI高信號(C)，DWI高信號(D)，增強T1WI不強化低信號(E)Figure 2 Multiple nodular lesions in the frontal anterior and posterior horns of the frontal lobes and lateral ventricle，showing MRI FLAIR high signal (A)，T1WI low signal (B)，T2WI high signal(C)，DWI high signal(D)，T1WI enhanced low signal(E)

圖3 患者出院時(2018-8-20)視頻腦電圖監(jiān)測結(jié)果，箭頭所指尖波異常放電，與2018-07-24、2018-08-02比較明顯異常，放電明顯減少，出現(xiàn)睡眠節(jié)律Figure 3 The results of video EEG monitoring when the patient was discharged from the hospital (2018-8-20)．The spikes indicated by the arrows were abnormally discharged.Compared with July 24，2018 and August 2，2018，the abnormal abnormal discharge was significantly reduced，and the sleep rhythm appeared

抗NMDA受體腦炎是一種臨床癥狀嚴(yán)重、經(jīng)歷多個疾病階段、可治療的疾病[20]。抗NMDAR腦炎由于無特征性臨床表現(xiàn)，唯其腦脊液和血清抗NMDAR抗體檢測可確診，這一項抗體檢測在我國只有部分醫(yī)院可以開展，故極易誤診、漏診。抗NMDA受體腦炎是一種由自身抗體引起的潛在致死性疾病，如在疾病早期開始治療，完全康復(fù)是可能的[21]。故臨床工作者應(yīng)對該疾病有更加深刻的認(rèn)識，早期確診對于改善患者預(yù)后極其重要。