瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者轉化生長因子β1和斑塊穩定性的影響

蘇 建 孟凡超 楊霄鵬

1)鄭州市第二人民醫院神經內科，河南 鄭州 450000 2)鄭州大學第二附屬醫院神經內科，河南 鄭州 450014

頸動脈粥樣硬化(carotid arterosclerosis，CAS)是臨床常見病，是導致短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)和腦梗死的常見病因[1-5]。瑞舒伐他汀可以通過多種途徑對于CAS的病理生理過程進行干預，其中對于炎癥反應的干預治療和對于斑塊的穩定性的影響是研究的熱點[6-10]。TGF-β1是機體內重要的細胞因子，具有抗炎作用，在冠心病患者中研究較多，在CAS患者中鮮有研究。本研究觀察瑞舒伐他汀對CAS患者TGF-β1和斑塊穩定性的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選擇在2011-02—2014-04在鄭州市第二人民醫院體檢發現的CAS患者為研究對象。入選標準：年齡50～70歲，能夠遵從醫囑調節生活方式、規律服藥、按時進行抽血化驗和定時體檢，并且能夠配合完成隨訪。排除標準：既往有癡呆、精神病、營養不良、肝炎、肝硬化、腎炎、腎功能不全、心衰、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、結締組織病、甲狀腺功能障礙、過敏體質者，平時服用非甾體抗炎藥、腎上腺糖皮質激素和他汀類藥物者，在抽血檢驗3周內有感染者，觀察期間發生急性心腦血管病、進行手術者，發生藥物不良反應者。分組標準：共140例符合條件的CAS患者納入研究，按照隨機表隨機分為2組：A組按照病情給予控制血壓、血糖等常規治療，B組在常規治療基礎上加用瑞舒伐他汀片(阿斯利康制藥有限公司，商品名可定，規格10 mg/片)5 mg/d口服。觀察期為12個月。2組患者在性別比例、年齡構成、基礎疾病等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1．2主要實驗方法抽取空腹靜脈血3 mL進行cobas c 311羅氏全自動生化分析儀檢測，包括高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C，參考值0.90～1.82 mmol/L)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C，參考值2.05～3.15 mmol/L)、甘油三酯(glycerin trilaurate，TG，參考值0～1.71 mmol/L)，超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP，參考值0～8 mg/L)；另外抽取空腹靜脈血3 mL進行其他項目檢測，均采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)進行，按照試劑盒說明書進行操作，包括氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL，上海通蔚實業有限公司，參考值145～325 μg/L)、基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP-9，上海研卉生物科技有限公司，參考值2.5～3.8 μg/L)、和TGF-β1(上海彩佑實業有限公司，參考值220～350 μg/L)。

CAS的檢查和診斷方法：采用彩色超聲多普勒儀，患者平臥位，頭略后仰以充分暴露頸部，檢查一側頸動脈時頭轉向對側，以充分暴露被檢查側的頸動脈。應用5～12 MHz探頭沿頸總動脈走形，重點是檢查頸動脈分叉部、頸內動脈的顱外段、頸外動脈的縱斷面及橫斷面掃描。對頸總動脈分叉處近端和遠端3 cm范圍內檢測內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)值，取其平均值。IMT>l.1 mm為CAS，IMT局部增厚≥1.5 mm并且突出管腔為ASP。根據超聲檢測中回聲強度，將ASP分為高回聲斑塊和低回聲斑塊兩種類型，前者的超聲特點是斑塊呈均勻一致的強回聲、表面光滑，或者強回聲面積大于斑塊面積的75%，為穩定型斑塊；后者的超聲特點是斑塊主要呈低回聲，且低回聲面積大于斑塊面積的75%，為不穩定型斑塊[11-12]。

1．3觀察指標(1)2組患者治療前、治療12個月的HDL-C、LDL-C、ox-LDL、TG、MMP-9、hsCRP、TGF-β1、頸動脈IMT和CASP的穩定性變化；(2)TGF-β1與MMP-9、hsCRP的相關性。

表1 2組一般情況比較Table 1 Comparison of the general situation of the 2 groups

2 結果

2．1 2組治療前后不同時期觀察指標改變比較2組治療前后各項觀察指標無明顯差別，治療12個月后，A組hs-CRP下降，TGF-β1升高，其他指標無明顯改善；B組頸動脈IMT和斑塊穩定性比例無明顯改變，其他指標均有明顯改善；B組改善情況優于A組。見表2。

2．2 TGF-β1和MMP-9 、hsCRP的相關性經過相關性檢驗，TGF-β1和MMP-9的相關系數r=-0.448，P<0.05，TGF-β1和hsCRP的相關系數r=-0.367，P<0.05。

3 討論

CAS與缺血性卒中的關系十分密切，是目前研究的熱點。其中炎癥反應學說在CAS發病中的作用受到廣泛關注。炎癥反應是人體的一把雙刃劍，一方面，可以促進有害物質清除而保護機體；另一方面，炎癥反應所產生的病理結果可能導致機體損傷。為防止過度的炎癥反應，機體常常會在炎癥反應的同時啟動抗炎反應對炎癥反應進行監督和控制。二者一旦失衡，就可能導致病理后果[13-18]。CAS就是炎癥反應和抗炎反應綜合作用的結果。

本研究觀察到，CAS患者存在一定程度上的血脂代謝紊亂，這種紊亂與其炎癥反應相關，應用瑞舒伐他汀后血LDL-C、ox-LDL明顯降低，HDL-C明顯升高，提示瑞舒伐他汀調血脂作用較強。hsCRP是機體重要的炎癥反應介質，可以很靈敏地反映炎癥的強度，是炎癥反應的很好觀察指標。CAS患者血hsCRP明顯升高，提示患者存在明顯的炎癥反應，應用瑞舒伐他汀后血hsCRP明顯降低，與既往研究結果一致，提示瑞舒伐他汀不僅能夠調節血脂，還可以通過降低炎癥反應發揮血管保護作用[19-26]。

表2 2組治療前后不同時期觀察指標改變比較Table 2 Comparison of observation indexes in different groups before and after treatment in 2 groups of

TGF-β1是血管內皮細胞、單核巨噬細胞以及淋巴細胞等多種炎癥細胞產生的免疫活性分子，是中樞神經系統重要的保護性細胞因子，其保護作用與其抗炎作用有關[27-30]。具體的作用機制有[31-37]：誘導內皮細胞表達內皮素和前列環素，降低內皮細胞的遷移和增殖，減少脂質浸潤，防止內皮損傷后的血小板聚集和血栓形成；調節血管平滑肌細胞的增殖、遷移、分化；抑制巨噬細胞表達清道夫受體，抑制ox-LDL的吸收；抑制單核細胞趨化因子，減少單核巨噬細胞的趨化；抑制T淋巴細胞的增殖分化，減輕組織損傷；減少巨噬細胞基質金屬蛋白酶的基因表達從而抑制MMP系統，增加金屬蛋白酶抑制劑的表達，減少對于纖維帽的降解而提高斑塊的穩定性；抑制多種信號傳導通路發揮抗凋亡作用；抑制多種興奮性氨基酸受體表達，增加多種抑制性氨基酸活性，發揮細胞保護作用；增加血管內皮生長因子的表達，促進新生血管形成[38-45]?？傮w上看，TGF-β1對于機體損傷是起保護作用的。本研究發現，在CAS患者TGF-β1明顯降低，結合血hsCRP明顯升高，二者明顯負相關，提示患者體內拮抗炎癥反應的作用明顯弱于促進炎癥反應的作用；患者MMP-9的水平明顯升高，同時頸動脈不穩定斑塊比例高，MMP-9和TGF-β1明顯負相關，提示此時患者機體內TGF-β1不能有效發揮穩定斑塊的作用，經瑞舒伐他汀治療后TGF-β1明顯升高，同時MMP-9水平下降，斑塊穩定性增高，提示瑞舒伐他汀能夠穩定斑塊的其中一個作用機制是提高TGF-β1水平發揮抗炎作用[46-50]。

瑞舒伐他汀是臨床上常用的抗動脈粥樣硬化藥物，傳統上認為該藥物主要是通過降低LDL-C和提高HDL-C發揮作用，而更多的研究認為該藥物主要通過干預炎癥反應，減輕炎癥損傷達到保護細胞內皮，穩定動脈粥樣硬化斑塊作用。尚沒有瑞舒伐他汀對于TGF-β1干預作用的研究。本研究發現，應用瑞舒伐他汀可以提升CAS患者的TGF-β1水平，后者發揮抗炎作用而抗動脈粥樣硬化[51-57]。由此可見，瑞舒伐他汀不僅僅是通過直接的抗炎作用而抗動脈粥樣硬化，而且能夠通過提升TGF-β1水平而間接抗動脈硬化。雖然頸動脈IMT和斑塊穩定性沒有明顯改變，但主要是觀察時間短所致，若能假以時日，可能會看到統計學差異。這為臨床應用瑞舒伐他汀抗動脈粥樣硬化提供了更進一步的基礎理論支持。