四川省新生兒促甲狀腺素的季節變化與切值探討

楊麗涓，歐明才，張 鈺，胡 琦，周婧瑤，陳雪蓮，蘇星月

(四川省婦幼保健院，四川 成都610045)

先天性甲狀腺功能減低癥(CH)是由于先天原因導致甲狀腺發育不良或甲狀腺素合成障礙，引起患兒出現生長發育落后、智力低下等一系列臨床癥狀，早期診斷和早期治療對該病有良好的療效[1]。CH的篩查主要以新生兒促甲狀腺激素(TSH)水平作為先天性CH及亞臨床CH的診斷依據[2]。研究表明，TSH水平不僅和性別、出生體質量、孕周、人種、地域、產婦年齡及產婦的碘營養狀況等有關，也與新生兒出生季節有關[3]。每個實驗室應對合適人群建立自己的切值和參考值范圍[4]，同時建議CH篩查切值水平隨季節變化進行合理調整，這樣可提高篩查工作質量和篩查效率[5]。因此，本文根據該中心篩查結果進行TSH切值的季節性探討，現報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

標本來源于在四川省新篩中心篩查片區各市縣區開展新生兒疾病篩查的機構，選取2015年1月至2016年12月共計536040例新生兒的TSH篩查數據作為研究對象。

1.2標本采集和遞送

按照《2010年衛生部新生兒疾病篩查技術規范》的要求，在新生兒出生72 h后，在其足跟的內、外側采血，滴于S&903濾紙片上，將血片懸空平置自然晾干(避免受潮 、污染 、烘烤 、陽光及紫外線曬射)呈深褐色后，裝入塑料封口袋中密封，置于2-8℃ 冰箱保存，每周2 次快遞到四川省新生兒疾病篩查中心實驗室檢測。

1.3儀器和試劑

試劑使用豐華公司提供的TSH測定試劑盒，儀器使用芬蘭WALLAC公司提供的1420 Victor2D 型分析儀，振蕩器使用豐華公司提供的FWZ-Ⅰ型微量振蕩器，洗板機使用匯松提供的PW-960型全自動酶標洗板機。

1.4質控

每次實驗均帶有試劑盒提供的低、中兩個水平的質控樣品，質控結果均符合要求。每年參加衛生部臨床檢驗中心干血片TSH室間質量評價，成績合格。

1.5檢測和確診

實驗方法為時間分辨免疫熒光分析法(DELFIA)，篩查切值采用本中心制定的8.0 μU/mL[6]。TSH水平初篩≥8.0 μU/mL為異常，經原始血片復查仍≥8.0 μU/mL為可疑陽性兒，召回復查后再次≥8.0 μU/mL即通知確診；TSH水平初篩≥20.0 μU/mL亦為異常，經原始血片雙孔復查仍≥20.0 μU/mL直接通知確診，原始血片雙孔復查8.0 μU/mL≤TSH水平≤20.0 μU/mL為可疑陽性兒，召回復查后再次≥8.0 μU/mL通知確診。確診采用電化學發光法檢測靜脈血血清TSH、T3、T4、FT3、FT4。TSH增高，FT4降低者，診斷為CH；TSH增高，FT4正常者，診斷為高TSH血癥。

1.6分組

檢測結果按照季節進行分組， 2、3、4月為春季組(根據節氣特點)，5、6、7月為夏季組，8、9、10月為秋季組，11、12、1月為冬季組；將春季和冬季結果合并成為春冬季組，將夏季和秋季檢測結果合并成為夏秋季組。

1.7統計學方法篩查數據應用SPSS 23.0軟件進行統計分析，切值采用百分位數法確定。

2 結果

2.1頻數發布

將536040例新生兒足跟血濾紙干血片TSH測定結果制成頻數表，見表1。用矩法作正態性檢驗，TSH屬偏態(正偏態)分布，將原始數據作對數變換后，仍然呈非正態分布。

表1 536040 例新生兒足跟濾紙干血片TSH測定值分布情況

2.2新生兒促甲狀腺素水平的統計學指標

對于呈偏態分布的資料，宜采用中位數即P50值反映平均水平，用P99值反映其臨界水平并以此確立切值。按照月份不同統計出相應指標，5-10月P99值較低，均在7.0 μU/mL以下，剛好為夏秋季，其它月份即春冬季P99值較高，見表2；按照分組統計出相應指標，見表3。使用Kruskal-Wallis 單因素 ANOVA檢驗比較春夏秋冬季TSH含量水平，差異有統計學意義(P<0.05)；使用Mann-Whitney U檢驗比較春冬季和夏秋季TSH含量水平，差異有統計學意義(P<0.05)，結合資料可以看出春冬季P99值明顯高于夏秋季，因此應使用不同的切值。

表2 新生兒TSH水平的統計學指標(按月份，單位：μU/mL)

表3 新生兒TSH水平的統計學指標(按季節，單位：μU/mL)

2.3確診患兒TSH測定值分布情況

在本次選取的時間段中，篩查536040例新生兒共確診患兒256例，其中CH196例、高TSH血癥60例， 患兒TSH測定值分布情況見表4。

表4 確診患兒濾紙干血片TSH測定值分布情況

2.4不同切值的相關指標評價

本次選用的536040例新生兒標本均使用8.0 μU/mL作為切值。若春冬季使用其P99値8.2 μU/mL作為新切值，夏秋季使用其P99値6.3 μU/mL作為新切值，與原切值8.0 μU/mL進行相關指標比較結果見表5。

表5 不同TSH切值相關評價指標

3 討論

3.1不同季節對新生兒先天性甲狀腺功能低下癥篩查的影響

①不同季節溫度不同，冬季最低，春、秋季稍高，夏季溫度最高，由于溫度過高導致血片難于洗脫[7]，可能造成測出的促甲狀腺素水平偏低，引起假陰性。②嬰兒應激反應。嬰兒出生30 min后，由于宮外溫度較宮內低 ，受冷刺激TSH水平明顯升高[8]，隨著對宮外環境的適應，TSH水平于2-3 d后逐漸下降[9]。由于不同季節溫度不同，其宮內外溫度差也不同，可能造成TSH水平升高程度不同，下降程度也存在差異。即冬季溫差最大，TSH水平升高多下降慢，檢測結果值偏高；春、秋季次之；夏季溫差最小，TSH水平升高少下降快，檢測結果值偏低，但這一說法尚待研究證實。

3.2百分位數法的應用

本次測定的536040例新生兒足跟濾紙干血片TSH水平呈正偏態分布，宜使用百分位數法確定其切值，通常采用P99值作為切值。本資料研究結果顯示，春、夏、秋、冬季TSH水平的P99値分別為8.4 μU/mL、6.3 μU/mL、6.1 μU/mL、7.9 μU/mL,全年的為7.4 μU/mL。使用Kruskal-Wallis 單因素 ANOVA檢驗比較春、夏、秋、冬季TSH含量水平，差異有統計學意義(P<0.05)，結合資料可以看出，春季與冬季切值較為接近，夏季與秋季切值較為接近，且春、冬季切值高于夏、秋季。將春季和冬季檢測結果合并，得其P99値為8.2 μU/mL；夏季和秋季檢測結果合并，得其P99値為6.3 μU/mL。使用Mann-Whitney U檢驗比較春冬季和夏秋季TSH含量水平，差異有統計學意義(P<0.05)，春冬季TSH含量水平高于夏秋季。因此，隨著季節不同應使用不同的切值以減少漏診率、降低假陽性率，一年制定兩個切值較為合適，即低溫切值和高溫切值。

3.3TSH切值的建立

本中心此次測定標本均使用8.0 μU/mL作為切值，共確診患兒256例，其中CH193例、高TSH血癥63例。由表6可知，當春冬季使用8.2 μU/mL作為新切值時，其靈敏度相對于原切值8.0 μU/mL降低，雖然特異度有所升高，但將漏診一名TSH初篩值為8.1 μU/mL的CH患兒，新生兒疾病篩查應以靈敏度高為主。當初篩結果高于制定的切值，便進行原始血片復查，雖然使用原切值多復查了267例標本，但其成本遠低于撫養一名CH患兒的花費。因此，春冬季應繼續使用8.0 μU/mL作為篩查切值。當夏秋季使用6.3 μU/mL作為新切值時，表6顯示與使用原切值8.0 μU/mL靈敏度相同，但因夏秋季P99値低于原切值很多，可能存在漏診情況而尚未發現，靈敏度的比較便失去了意義。夏秋季使用新切值將多復查1487例標本，其初篩陽性率由0.41%升高為1.00%，而春冬季初篩陽性率為1.10%,增加的復查數量可以接受。因此，為減少漏診，夏秋季應使用6.3 μU/mL作為新切值。

綜上，從本次研究來看，本中心TSH篩查切值存在季節和溫度差異，春冬季宜使用低溫切值8.0 μU/mL，夏秋季宜使用高溫切值6.3 μU/mL。如此，能盡可能地減少漏診，降低假陽性率，提高新生兒疾病篩查的質量，為中國新生兒出生缺陷的預防貢獻一分力量。