基于中醫傳承輔助平臺挖掘中藥復方專利中治療抑郁的用藥規律＊

曲 藝，崔向寧，但文超，林虹辰，方旭琴，蔣之林

（1. 中國中醫科學院廣安門醫院 北京 100053；2. 北京中醫藥大學臨床醫學院（廣安門醫院） 北京 100029）

抑郁是臨床最常見的心境障礙之一，主要表現為顯著而持久的心境低落，常伴隨思維、意志以及認知功能的減退。柳葉刀全球疾病負擔研究顯示，2017 年抑郁已成為繼腰痛、頭痛之后的全球第3大致殘病因，也是近30年來的主要致殘病因[1]。根據世界衛生組織的預測，到2020 年抑郁或將上升為第2 大疾病，僅次于缺血性心臟病[2]。

費立鵬等通過調查研究顯示，全國四省市的人群中，每月心境障礙的發病率為6.1%，其中抑郁占2.06%，治療率卻不足10%[3]。我國抑郁造成的疾病負擔每年至少為300億元，占精神類疾病的47%，由抑郁所致的傷殘占全部疾病負擔的6.2%，僅次于慢性阻塞性肺病[3]。因此，抑郁具有高發病率、高致殘率、低治療率的特點，這對患者的學習、生活和社會功能產生嚴重負面影響，并造成巨大的社會經濟負擔。目前現代醫學臨床使用的抗抑郁藥雖然具有一定的療效，但各種副作用發生率為31%-60%，包括自殺、5-羥色胺綜合征、性功能障礙、代謝綜合征、心血管及消化道反應、轉躁等，降低患者用藥的依從性[4]。使用中藥辨證論治聯合西藥治療可增強抗抑郁療效，并顯著減少抗抑郁西藥的副作用[5]，抗抑郁中藥的研發一直以來都在受到研究者的重視[6]。國家專利數據庫所申報的復方專利多在臨床中應用廣泛且有確切療效，本研究對此進行數據挖掘，從而揭示復方治療抑郁的常用中藥性味歸經、藥物組合及配伍規律，并運用“以藥測證”法進一步探討抑郁的病機、常見證型與治法，為臨床辨證處方及研發新方提供數據基礎。

1 資料與方法

1.1 資料來源

登錄中國專利公布公告網站（http://epub.sipo.gov.cn），點擊進入高級查詢界面，在“專業類型”中選擇“發明公布”與“發明授權”，在“文本-名稱”中填寫“抑郁and中藥”、“抑郁and草藥”，點擊“查詢”進行專利檢索。檢索時間：數據庫自建庫以來至2018 年10 月01日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

國家專利數據庫中檢索出的與治療抑郁相關的中藥復方專利以及含中藥提取物專利；僅納入藥物組成為2味及2味以上的專利。

1.2.2 排除標準

排除主要病種非抑郁的專利；排除主要成分非中藥或中藥提取物的專利；排除中藥外治復方專利；排除飲品類、保健品類及食品類專利。

1.3 數據標準化及數據錄入

參照2015年版《中華人民共和國藥典》[7]對中藥名稱進行規范，并以此書為標準錄入中藥的性味和歸經；參照《中藥學》[8]的分類標準錄入中藥功效。將中藥提取物轉換成相應中藥，將組合名稱轉換為具體藥物組成，藥物組成相同者僅錄入1次，在主方上隨證加減的復方只保留主方。

1.4 構建數據庫

共檢索到中藥復方專利388項，最終納入專利343項。進行數據標準化后，將專利藥物組成錄入中醫傳承輔助平臺軟件，構建治療抑郁的中藥復方專利數據庫，雙人雙機獨立錄入，并進行2 次數據審核，將相異率控制在5%以下。

1.5 數據分析

中醫傳承輔助平臺軟件結合計算機和中醫藥兩類專業，采用apropri 算法以及復雜系統熵聚類等方法，以規則分析為核心，根據支持度個數和置信度，確定用藥模式和用藥規則，同時將分析結果進行可視化展示，進一步分析其內在關聯性。本研究所納入專利數量眾多，治則治法不盡相同，用藥復雜多樣，利用此軟件中的數據分析系統進行數據挖掘分析，得出其中藥物的頻次統計、關聯規則、核心組合及新處方，通過表格及網絡圖的形式加以展示。

圖1 國家專利數據庫治療抑郁中藥復方專利公布情況

表1 治療抑郁中藥復方專利高頻單味藥（頻次≥35，頻率≥10.20%）

表2 治療抑郁中藥復方專利高頻藥歸經統計

2 結果

2.1 專利公布情況

共納入治療抑郁中藥復方專利343 項，公布時間范圍為2003 年6 月-2018 年9 月，按年份統計專利數量分布情況，結果見圖1，其中近五年公布的專利數占74.05%，由此可見中藥治療抑郁成為近年研究熱點。

2.2 單味藥統計

343項專利中共涉及藥物685味，單項專利藥味數最多為45味，最少為2味，平均（12±2.769）味，其中高頻單味藥（頻次≥35）統計結果見表1。

2.3 高頻藥歸經及功效統計

對頻次≥35 的單味中藥（共計24 味）的歸經、功效進行頻次統計，結果見表2、表3。

2.4 藥對統計

將支持度設定為46 個（13.41%）、置信度設為0.99，統計藥對使用頻次，結果見表4。

2.5 角藥統計

將支持度設定為30個（8.75%）、置信度設為0.99，統計角藥使用頻次，結果見表5。

表3 治療抑郁中藥復方專利高頻藥功效統計

表4 治療抑郁中藥復方專利高頻藥對（支持度≥13.41%、置信度= 0.99）

表5 治療抑郁中藥復方專利高頻角藥（支持度≥8.75%、置信度= 0.99）

表6 治療抑郁中藥復方專利3味藥物的關聯規則

表7 治療抑郁中藥復方專利4味藥物的關聯規則

圖2 治療抑郁中藥復方專利藥物關聯復雜網絡（支持度≥7.00%）

圖3 治療抑郁中藥復方專利核心藥物關聯復雜網絡（支持度≥15.16%）

2.6 關聯規則

將支持度設定為24（7.00%），置信度設為0.79，共得到19 條藥物配伍的關聯規則，其中3 味藥物規則7條，4 味藥物規則12 條，結果見表6、表7。將關聯規則通過復雜網絡圖展示，結果見圖2。將支持度設定為52 個（15.16%）、置信度設為0.79，進一步挖掘得到核心藥物關聯復雜網絡圖，結果見圖3。

2.7 核心藥物組合

設定相關度為8，懲罰度為5，結果為3，對343 項專利進行聚類分析，得出64 組3 味藥物核心組合，在此基礎上運行熵層次聚類算法，得到20組用于新處方聚類的核心組合，見表8，復雜網絡見圖4。

2.8 新處方

運用熵聚類方法進一步組合，得到新處方10 首，見表9，復雜網絡見圖5。

表8 治療抑郁中藥復方專利新處方聚類核心組合

表9 治療抑郁中藥復方專利熵層次聚類新處方

圖4 治療抑郁中藥復方專利新處方聚類核心組

圖5 治療抑郁中藥復方專利熵層次聚類新處方

3 討論

本研究共涉及藥物685 味，其中高頻次（頻次≥35）藥物共24 味，總計使用1647 次，占藥物使用總頻次（4102次）的40.15%，說明治療抑郁的復方專利用藥比較集中。高頻藥物中，歸經以心經為首，其次為肝、肺、脾經；功效多為安神、活血、補氣、理氣類。通過頻次分析得出最常用的3味藥物為：柴胡、白芍、郁金。柴胡疏肝解郁、升舉陽氣、疏散退熱，其有效成分柴胡皂苷可通過調節多種信號通路恢復神經內分泌的功能，從而發揮抗抑郁作用[9]；郁金行氣解郁、清心涼血、活血止痛，實驗表明溫郁金水提液可調節海馬區血管內皮生長因子，從而改善動物卒中后期抑郁行為[10]；白芍平抑肝陽、養血調經、斂陰止汗、柔肝止痛，其成分白芍總苷能夠通過保護神經元、減少神經細胞凋亡、調節神經因子及提高腦耐缺氧缺血能力起到治療神經精神疾病的作用[11]。通過組方規律分析可知最高頻藥對為：柴胡-白芍。肝體陰而用陽，柴胡輕清辛散、疏肝解郁，白芍酸寒收斂、柔肝養血，二者一散一收，補肝體而助肝用，現代藥理學研究亦表明，二者合用可增強疏肝解郁的功效，從而能促進抗抑郁作用[12]。最高頻角藥為：當歸-白芍-柴胡；置信度較高的關聯規則有“當歸，白芍→柴胡”、“白芍，香附→柴胡”、“甘草，當歸，茯苓→柴胡”、“白術，柴胡，茯苓→當歸”。根據關聯規則復雜網絡圖可得到17 味藥物：郁金、白芍、甘草、茯苓、酸棗仁、當歸、遠志、石菖蒲、白術、川芎、香附、丹參、合歡皮、梔子、半夏、枳殼；基于復雜網絡進一步得到6味核心藥物：柴胡、白芍、郁金、茯苓、當歸、甘草。

基于中醫理論，人們普遍認為抑郁癥狀可歸因于肝郁，疏肝類配方是治療抑郁的主要處方[13]。本文所納入的治療抑郁的中藥復方專利中，以“柴胡、白芍、郁金、茯苓、當歸、甘草”為基礎以疏肝健脾養血，不難發現，核心藥物組成與“逍遙散”的主藥類似，逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，為中醫治療“肝郁脾虛證”之經典方，運用“以藥測證”法推斷得出，所納入復方專利的證型以“肝郁脾虛證”最為常見。有研究表明，逍遙散抗抑郁機制與神經遞質、神經營養素、下丘腦-垂體-腎上腺軸、氨基酸、脂質和能量代謝以及炎癥因子等有關，多靶點調節體內代謝平衡[14]。在17 味常用藥中還有酸棗仁、遠志、石菖蒲、合歡皮養心安神，白術健脾益氣，香附、枳殼理氣寬中，丹參、川芎活血化瘀，半夏、陳皮燥濕化痰，梔子清熱瀉火，說明還有瘀熱痰火濕等兼證。這也反應了抑郁的病機演變特點，即多由情志內傷引起，始于肝失條達，疏泄失常，進一步引起五臟氣血失調，形成濕、痰、火、瘀、食等病理產物，正如《證治匯補·郁癥》所云：“氣郁則生濕，濕郁則成熱，熱郁則成痰，痰郁則血不行，血郁則食不化”。

通過熵聚類提取出的新處方還有“大棗-枳實-百合-小麥”、“龍眼肉-生地黃-玉竹-靈芝-浮小麥-龍齒”、“半夏-竹茹-生姜-龍骨-桃仁”等，這些新處方的藥物組成類似甘草小麥大棗湯、歸脾湯、溫膽湯等臨床廣泛用于抑郁治療的經典處方，這類復方的抗抑郁作用在動物實驗和臨床研究方面亦得到證實[15-17]。

本研究基于國家專利數據庫，借助中醫傳承輔助平臺軟件，得出近15 年治療抑郁的復方專利用藥規律，仍有以下不足之處：①部分專利中未標明用藥劑量（僅標明份數），故本研究未對其進行分析；②大多專利并未明確標注證候分型，通過“以藥測證”法僅可推斷出最常見證型，對于其他證型的分析仍有欠缺；③抑郁治療的臨床分為緊急治療期、持續期和保持期3 個階段[18]，專利中沒有加以區分；④針對不同年齡段的抑郁人群，臨床治療方法也不盡相同，其用藥規律仍待發掘。此外，應用關聯規則和聚類分析所得出的藥物組合、新方處還需進一步的臨床驗證，后期研究需進一步結合相關藥理及臨床文獻、名老中醫辨證論治臨床經驗，進行更為全面具體的研究。本研究結果提示，臨床可參考現有的中藥復方專利用藥規律，對配伍處方加以優選，為研發治療抑郁的高效中藥新方奠定前期基礎。