小細胞肺癌并發抗利尿激素異常分泌綜合征1例報告☆

周曉丹 劉彬 楊興隆

小細胞肺癌是肺癌中的一種特殊類型，具有生長塊，轉移早，異位激素分泌和肺外表現的特點，其癌細胞釋放具有內分泌功能的物質常引起副癌綜合癥,抗利尿激素分泌失調綜合癥 （syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH）就是其中表現之一，臨床上相當大部分常以首發癥狀就診，極易引起誤診和漏診。現將我科出現的1例小細胞肺癌并發抗利尿激素異常分泌綜合征引起重度低鈉血癥后出現神經精神癥狀而被誤診為中樞神經系統感染的病例資料報告如下。

1 臨床資料

1.1 發病情況：患者女，46歲 ，因“間斷咳嗽、咳痰1個月，突發言行異常1d”入院。2018年3月初患者無明顯誘因出現間斷咳嗽、咳痰，痰為少許泡沫痰，咳嗽不劇烈，伴腹瀉、乏力、納差，無發熱、胸痛，無痰中帶血，自行服藥治療后咳嗽、腹瀉癥狀好轉，但仍覺乏力、納差。于2018年4月10日16時突然出現言行紊亂，神志異常，胡言亂語，表現為自言自語，重復別人說的話，不認識周圍的人是誰，不知道自己在哪，不能配合穿衣、做事，于2018年4月11日出現小便失禁，不能進食，無頭痛、惡心、嘔吐，無意識喪失、肢體抽搐，為求進一步診治首次入院。既往史：否認高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病史，否認肝炎、結核等傳染病史。個人史：生于廣州汕頭，無吸煙飲酒史，無疫區居住史。家族史：否認家族中有類似疾病患者。

1.2 體格檢查體溫36.3℃，脈搏100次/min，呼吸20次/min，血壓131/80mmHg。心、肺、腹部體格檢查無異常。

神經系統查體：神志煩躁，對答不配合，查體不合作。時間、地點、人物定向力不配合、記憶力、計算力不能配合，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3mm,對光反射靈敏，眼球各方向活動尚可，未引出眼震；雙側額紋對稱，雙側鼻唇溝對稱，余腦神經檢查患者不能配合。四肢可見自主活動，雙上肢肌張力降低，雙下肢肌張力正常，肌力不能配合，四肢腱反射正常；雙側病理征陰性。頸抵抗，頦胸2橫指，雙側Kernig's征陰性、Brudzinski's征陰性。

1.3 輔助檢查及診療經過入院后查血電解質：鈉115.5mmol/L（137.0～147.0mmol/L），氯80.1mmol/L（99～110mmol/L）提示重度低鈉低氯血癥，血常規、肝腎功能、血糖未見異常，計算血漿滲透壓為243.41mOsm/kg·H2O。頭顱 CT提示腦實質平掃未見確切異常。因考慮患者入院前有上呼吸道感染病史，為進一步明確是否肺部有潛在的感染灶，遂行肺部 CT檢查排外肺部感染，肺部 CT平掃（圖 A、B）：①左肺門及左肺下葉腫塊影，感染性病變與腫瘤待鑒別，建議治療后復查；②雙肺墜積性改變；③雙側胸腔少量積液；④心腔內密度減低。遂考慮診斷：①言行紊亂查因：中樞神經系統感染可能；②肺部感染；③電解質代謝紊亂：重度低鈉低氯血癥、低鉀血癥。治療上經驗性的予以甘露醇脫水降顱壓、阿昔洛韋抗病毒、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染、糾正電解質紊亂治療。入院第二天未再出現言行異常，能簡單對答及配合查體，復查電解質稍有升高，計算血漿滲透壓為255.21mOsm/kg·H2O。腦脊液壓力為120mmH2O，腦脊液生化、常規、墨汁染色、抗酸染色、細胞學、培養均未見明顯異常。入院第四天，患者神志恢復正常，能自行進食，時間地點人物定向正常，復查血鉀鈉氯均已正常，此時停止靜脈補充高滲鹽水。完成頭顱MRI檢查結果示：雙側額葉皮層下少許白質脫髓鞘改變，余未見明顯異常。入院第六天，在高鹽飲食、無腹瀉、惡心、嘔吐的情況下，血鈉再次下降，至入院后一周再次復查血鈉112.8mmol/L（137.0～147.0mmol/L），患者存在頑固性低鈉血癥，且血漿滲透壓明顯偏低，考慮合并抗利尿激素分泌失調綜合癥(SIADH)，左肺門及左肺門及左肺下葉腫塊為可疑小細胞肺癌，故加PET-CT檢查（圖C.D）：①左肺門及左肺下葉軟組織腫塊影，糖代謝增高，多考慮惡性病變并周圍阻塞性肺炎；②縱膈2、4、7組淋巴結影，糖代謝增高，轉移可能；③雙側胸腔中等量積液并鄰近肺組織不張。明確診斷肺惡性腫瘤，患者家屬要求出院，到廣東省中山大學孫逸仙紀念醫院行CT引導下肺穿刺活檢，病理結果提示穿刺組織中見一些異型小圓形細胞浸潤；免疫組化染色：CK、EMA、Syn 及 CD56(+)，NSE 及 CgA 少數細胞（+），LAC(-),Ki-67約30%；證實為小細胞肺癌。評估失去手術機會，家屬放棄化療及放療，行姑息治療。

表1 患者入院期間血清電解質變化

圖1 A、B圖胸部CT平掃提示左肺門及左肺下葉腫塊影；C、D圖為PET-CT提示左肺門及左肺下葉軟組織影，糖代謝增高。

2 討論

小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）是肺癌的一種組織學亞型,約占肺癌患者的12%～15%[1]，其惡性程度高，瘤體倍增時間短，轉移早而廣泛，具有內分泌功能和化學受體功能，引起副癌綜合癥。抗利尿激素分泌失調綜合癥(SIADH)是指內源性抗利尿激素(ADH)或類似抗利尿激素物質分泌過多或活性作用超強，使水潴留,尿排泄鈉增多以及稀釋性低鈉血癥等臨床表現的一組綜合癥。其診斷依據為[2-4]：血鈉降低（常低于130mmol/L），血漿滲透壓降低(常低于275mOsm/kg)，尿鈉增高（常超過30mmol/L），尿滲透壓升高（常＞100mOsm/kg)，且無低血容量的臨床表現（血 BUN、Cr、尿酸下降），無其他原因（甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能減退、利尿劑使用等）導致的低鈉血癥。綜合多個文獻報道小細胞肺癌并發SIADH的發生率為12%～15%[5-7]，SIADH的臨床癥狀可出現于肺癌癥狀前2～3個月,或后12～16個月,或同時出現。早期由于癥狀不典型,常常造成誤診和漏診[8]。

在本病例中，患者不明原因的突發的言行、神志異常，起病以前有上呼吸道感染、消化道感染病史，查體時發現頸抵抗，作為神經專科醫生，先入為主的考慮患者可能為中樞神經系統感染，而電解質紊亂考慮是患者長期的攝入不足、腹瀉丟失過多引起的。因此，考慮患者的言行異常與顱內感染以及電解質紊亂均有關聯。因為血鈉明顯降低時，細胞外液出現低滲狀態，水進入細胞內，出現腦細胞水腫，腦組織代謝減慢，繼而出現一系列神經精神癥狀，如：淡漠、嗜睡、精神錯亂、驚厥、昏迷甚至死亡等表現[9]。在診療過程中為排除肺部感染而行肺部CT檢查發現左肺門及左肺下葉腫塊影，當時未考慮到精神癥狀或者低鈉血癥與肺部疾病的直接關聯。后經過反復補鈉血清鈉始終升高不明顯或升高后再次降低，于是聯想到患者存在頑固性低鈉血癥。并且患者肺部病灶經抗感染治療后并未縮小或者消失，因此考慮患者可能存在抗利尿激素分泌失調綜合癥(SIADH)，而SIADH多與小細胞肺癌相關。后來的PET-CT檢查、病理活檢則進一步證實肺部病灶為小細胞肺癌。小細胞肺癌患者出現神經精神癥狀，一方面可由癌組織轉移至中樞神經系統引起[10]；另一方面則可能是小細胞肺癌引起的SIADH。而在我們的病例中行了頭顱MRI以及增強并沒見明顯異常，腦脊液檢查不支持顱內感染、亦未查見腫瘤細胞，至此診斷該患者為小細胞肺癌引起SIADH進而引起神經精神癥狀。在本病例中診斷SIADH上的不足之處就是未監測尿電解質情況及尿滲透壓，也沒有條件檢測ADH。在治療上，SIADH的治療原則除了治療原發病小細胞肺癌、限制液體攝入以及使用靜脈高滲鹽水外，需要使用高度選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦，它競爭性結合位于腎臟集合管主細胞上的V2受體，減少集合管對水的重吸收，促使血鈉濃度提高，有助于糾正與SIADH相關的低鈉血癥并影響這種患者的長期結局[11-12]。最后對血Na水平的監測是必要的，補鈉過多過快可導致滲透性脫髓鞘綜合征[13]。

總之，該例患者讓我們神經科醫師意識到在臨床診療過程中遇到以精神癥狀起病并且合并頑固性低鈉血癥的患者，需要考慮到小細胞肺癌或者其他內分泌腫瘤所致的SIADH。早期識別有助于更早的發現惡性疾病，并進行干預。