首發未治療精神分裂癥血清腦源性神經營養因子水平研究☆

周亞楠 翟金國 陳敏

在首次有效干預以前，精神分裂癥患者的精神病癥狀已持續一段時間，這段時間稱為精神病未治期（duration of untreated psychosis，DUP）[1]。 多項研究表明縮短DUP可明顯改善精神分裂癥患者的預后[2]。腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經營養家族中含量最豐富的神經營養因子，在神經元和神經遞質的多個方面發揮作用，進而影響學習和記憶功能[3]。研究表明精神分裂癥患者的外周血清BDNF水平低于正常[4]，而DUP與首發精神分裂癥患者血清BDNF水平之間是否存在關聯，相關研究甚少，且為數不多的研究結果也不盡一致[4-6]。故本研究擬探索首發未治療精神分裂癥患者血清BDNF水平變化，及DUP對其血清BDNF水平的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象精神分裂癥組來自2016年2月至12月濟寧醫學院第二附屬醫院住院的首發精神分裂癥患者。納入標準：①符合《國際疾病與相關健康問題統計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂癥的診斷標準，由2位主治醫師及以上職稱精神科醫生診斷；②首次發病，未經治療，并且病程≤2年[7]；③年齡16～50歲；④小學及以上文化程度。排除標準：①伴有其他精神障礙；②伴有腦器質性疾病或其他嚴重軀體疾病；③既往有精神科藥物使用史；④近1個月內服用影響認知功能的藥物；⑤有電休克治療史；⑥有藥物或酒精濫用史；⑦妊娠或哺乳期婦女。共納入患者93例。

對照組來自周邊社區健康志愿者。納入標準：①年齡16～50歲；②小學及以上文化程度；③無現患精神疾病及精神疾病史；④無精神疾病家族史。排除標準：①患有腦器質性疾病或其他嚴重軀體疾病；②近1個月內服用影響認知功能的藥物；③有藥物或酒精濫用史；④妊娠或哺乳期婦女。共納入93名對照。

本研究獲得濟寧醫學院第二附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法首先針對研究方案、樣本收集方法、相關量表使用方法及血清BDNF水平測定方法等對研究者進行培訓，達到一致性標準后實施研究。

1.2.1資料收集 以入院時間為節點，向精神分裂癥患者的知情人采集病史，記錄患者自發病至入院時累計未治療的時間。以精神分裂癥組93例患者的DUP中位數為界值，將其分為長DUP組和短DUP組。同時，患者在入院當天由精神科主治醫師采用陽性和陰性癥狀量表（positive and negative symptoms scale，PANSS）評定精神癥狀的嚴重程度。

1.2.2血清BDNF檢測 所有受試者于清晨5：30-6：30從肘靜脈抽取空腹靜脈血5mL置于促凝管中，常溫下靜置1h后置于4℃下冷藏4h，離心（賽默飛世爾科技公司生產的離心機75007211）10min（590g/min）后分離血清，-80℃保存待用。采用酶聯免疫吸附法測定血清BDNF濃度，使用的 BDNF ELISA試劑盒 （Chemicon International Inc.提供）檢測敏感度為7.8pg/mL，批號為CYT306，測定過程嚴格按說明書操作。在酶聯免疫檢測儀（Bio-Rad美國伯樂imark酶標儀）上檢測血清BDNF濃度。建立BDNF校正曲線并進行濃度分析。

1.3 統計學方法采用SPSS19.0進行統計分析。精神分裂癥組和對照組之間，以及長DUP組和短DUP組患者之間年齡、受教育年限、PANSS評分及血清BDNF濃度的比較采用兩獨立樣本t檢驗，婚姻狀況、性別、家族史比較采用χ2檢驗；精神分裂癥組DUP與PANSS評分、血清BDNF之間的相關關系采用Pearson積差相關分別分析。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 一般資料精神分裂癥組和對照組在性別（χ2=2.682，P=0.102）、年齡（t=1.853，P=0.066）、受教育年限（t=0.434，P=0.666）及婚姻狀況（χ2=2.171，P=0.141）方面差異均無統計學意義。見表1。

93例患者DUP為1～24個月，中位數10個月。按照DUP的中位數將其分為短DUP組49例（DUP為1～10個月） 和長DUP組44例 （DUP為11～24個月）。長DUP組和短DUP組患者在性別（χ2=2.377，P=0.123）、年齡（t=-1.538，P=0.128）、受教育年限 （t=-0.997，P=0.332）、 婚姻狀況 （χ2=1.142，P=0.565）及精神疾病家族史（χ2=2.982，P=0.084）方面差異均無統計學意義。長DUP組患者PANSS得分中陰性癥狀分高于短DUP組，差異具有統計學意義（t=3.767，P=0.010）；兩組間 PANSS總分（t=-1.886，P=0.064）、陽性癥狀分（t=-0.060，P=0.696）、一般精神病理分（t=1.302，P=0.621）、攻擊危險分（t=0.216，P=0.758）差異無統計學意義。見表2與表3。

2.2 精神分裂癥組與對照組血清BDNF濃度精神分裂癥組血清BDNF濃度低于對照組，且兩組間差異有統計學意義（t=2.191，P=0.033）。見表1。

2.3 長DUP組和短DUP組血清BDNF濃度長DUP組患者的血清BDNF水平低于短DUP組，但差異無統計學意義（t=0.733，P=0.466）。見表3。

2.4患者血清BDNF相關因素精神分裂癥患者血清BDNF水平與DUP相關性無統計學意義（r=-0.070，P=0.570）， 與 性 別 （r=-0.202，P=0.098）、年齡（r=0.065，P=0.600）、受教育年限（r=0.010，P=0.938）、婚姻（r=0.130，P=0.292）、家族史（r=-0.139，P=0.259）、PANSS 總 分 （r=0.110，P=0.372）、陽性癥狀分（r=0.078，P=0.525）、陰性癥狀分（r=0.215，P=0.079）、一般精神病理分（r=-0.049，P=0.692）和攻擊危險分（r=0.185，P=0.132）等均無統計學相關性。

3 討論

與既往大多數同類研究結果[4,8-9]相一致，本研究也發現首發未治療精神分裂癥患者血清BDNF水平顯著低于健康人群，但也有少數研究[10]表明精神分裂癥與血清BDNF水平沒有關聯。這可能與研究對象（首發未治療患者/慢性患者/經藥物治療患者）、檢測樣本（血清/血漿）、未治期、發病年齡、病程甚至種族的差異有關。

表1 精神分裂癥組和對照組社會人口學資料及血清BDNF水平

表2 長DUP組和短DUP組精神分裂癥患者社會人口學資料和臨床特征

表3 長DUP組和短DUP組精神分裂癥患者PANSS評分和血清BDNF水平

BDNF與腦中神經元生長和突觸可塑性有關，其濃度可以在外周血中檢測。既往有動物研究表明血清和腦中BDNF有著相似的成熟和衰老過程[11]，而且精神分裂癥患者血清和腦脊液中BDNF水平呈正相關[12]，這表明外周血中的BDNF水平可以反映其在大腦中的水平。所以首發未治療精神分裂癥患者血清BDNF水平下降可能提示其大腦神經發生病理性改變，進一步支持了精神分裂癥發病機制中神經發育障礙這一假說。

關于DUP與首發未治療精神分裂癥患者血清BDNF之間關系的研究尚少，且既往研究也存在一定爭議。已有一些研究顯示，首發未治療精神分裂癥患者的DUP越長，其血清BDNF濃度越低[5-6]。但SIMSEK等[4]的研究并沒有發現DUP與首發精神分裂癥患者血清BDNF濃度水平有相關性。與SIMSEK等[4]研究結果相一致，本研究也沒有發現其相關性。這種差異可能與本研究的局限性有關，如BDNF測量局限在單一時間點進行橫斷面觀察，可能造成血清BDNF濃度存在差異，以及研究樣本量較小，僅納入DUP≤2年的患者，不能充分代表首發患者等。

與既往研究結果[13-14]相同，本研究也發現血清BDNF水平與PANSS各因子分均無相關性，提示血清BDNF水平可能不能用來評估精神分裂癥疾病嚴重程度。

綜上所述，雖然本研究并沒有發現DUP對首發未治療的精神分裂癥患者血清BDNF水平的影響及血清BDNF水平與臨床癥狀之間的相關性，但發現首發未治療精神分裂癥患者血清BDNF水平較對照組低。所以，BDNF可能參與了精神分裂癥的發生、發展。但如上所述，本研究尚存在一定的缺陷。另外，有系統綜述表明壓力可能降低BDNF的表達[15]，而精神分裂癥患者由于患有精神疾病而承受一定的壓力，所以精神分裂癥組和對照組承受的壓力可能不同，然而，本研究并沒有對各組壓力及其他潛在的混雜因素進行評估，未來研究可以對與壓力相關的激素 （如下丘腦—垂體—腎上腺軸）進行檢測。而不同治療階段精神分裂癥患者血清BDNF水平及其影響因素也將是今后進一步研究的方向。