干細(xì)胞治療慢性巨大肩袖損傷的研究進(jìn)展

付國建 綜述, 尹 峰 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院骨關(guān)節(jié)與運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)專科，上海 200120)

慢性巨大肩袖損傷(chronic massive rotator cuff tears, CMRCT)是一個(gè)復(fù)合結(jié)構(gòu)的損傷，包括肌腱從骨界面的撕裂，原有的腱骨界面止點(diǎn)結(jié)構(gòu)的破壞；肩袖肌肉萎縮、脂肪浸潤的產(chǎn)生；肩袖止點(diǎn)肱骨大結(jié)節(jié)骨質(zhì)疏松等一系列的病理過程[1]。目前，臨床對于CMRCT的治療方案首選手術(shù)治療，通過手術(shù)重建肩袖止點(diǎn)連接結(jié)構(gòu)。由于CMRCT的病理機(jī)制復(fù)雜，單純手術(shù)重建肩袖止點(diǎn)結(jié)構(gòu)，并不能很好地恢復(fù)肩袖止點(diǎn)組織結(jié)構(gòu)及生物力學(xué)功能，術(shù)后容易再次損傷。臨床常見的CMRCT手術(shù)修復(fù)后的再發(fā)撕裂率非常高[2]，如何更好地促進(jìn)CMRCT的組織結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，是目前臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著干細(xì)胞研究的深入開展，越來越多的研究利用干細(xì)胞治療肩袖損傷，在肩袖組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)和生物力學(xué)功能恢復(fù)方面均獲得了一定的治療效果。本文就CMRCT的病理機(jī)制及干細(xì)胞治療在促進(jìn)CMRCT修復(fù)中的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 CMRCT出現(xiàn)肩袖肌肉萎縮、脂肪浸潤的機(jī)制及干細(xì)胞治療現(xiàn)狀

CMRCT常同時(shí)伴有肩袖肌肉萎縮、脂肪浸潤，而肩袖肌肉萎縮、脂肪浸潤嚴(yán)重程度與肩袖損傷的時(shí)間及損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，并能夠用來判斷肩袖能否修復(fù)以及評估修復(fù)后再撕裂的發(fā)生率。因此，對于肩袖肌肉萎縮及脂肪浸潤的研究越來越多，有些研究發(fā)現(xiàn)肩袖肌肉萎縮、脂肪浸潤在肩袖修補(bǔ)以后無法恢復(fù)，呈不可逆性改變[3]。有些研究發(fā)現(xiàn)肩袖肌肉萎縮、脂肪浸潤在肩袖修補(bǔ)以后能夠部分修復(fù)[4]。那么，具體是什么機(jī)制導(dǎo)致肩袖損傷后出現(xiàn)肌肉萎縮、脂肪浸潤，目前研究顯示引起肩袖損傷后肩袖肌肉萎縮、脂肪浸潤的病理機(jī)制是多方面的[5]。其中炎癥是目前研究較多的領(lǐng)域，肩袖從肱骨大結(jié)節(jié)止點(diǎn)撕裂后，肩袖肌肉失去了機(jī)械應(yīng)力刺激，出現(xiàn)炎癥細(xì)胞的聚集，引起肌纖維細(xì)胞的凋亡，浸潤的炎癥細(xì)胞釋放IL-1β和TNF-α，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)[6]。這些因子通過激活細(xì)胞內(nèi)核因子κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)，不僅引起細(xì)胞凋亡和肌肉萎縮還會(huì)抑制肌肉再生。動(dòng)物模型研究顯示肩袖肌肉長時(shí)間缺乏應(yīng)力刺激，導(dǎo)致周圍細(xì)胞基質(zhì)中的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促纖維化的M2巨噬細(xì)胞，并且重新編程肌原性前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化的路徑，引起脂肪細(xì)胞沉積在肌纖維內(nèi)或肌纖維之間，從而引起脂肪浸潤[7]。

由于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(Poly adeno-sine diphosphoribose polymerase-1, PARP-1)是重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，在炎癥反應(yīng)中，能夠引起肌肉萎縮、脂肪浸潤，Kuenzler等[8]通過敲除大鼠PARP-1基因的肩袖損傷模型研究顯示肩袖肌肉能夠再生，脂肪浸潤明顯減少。臨床研究顯示細(xì)胞外基質(zhì)中金屬蛋白酶(metalloprotease,MMP)的表達(dá)與肌肉萎縮密切相關(guān)[9]。研究[10]顯示，岡上肌腱撕裂后，MMP-1、MMP-9、MMP-13的表達(dá)明顯增高。通過切斷岡上肌腱、岡下肌腱，6周后發(fā)現(xiàn)敲除MMP-13基因的小鼠與正常小鼠肌肉萎縮明顯，而敲除MMP-13基因的小鼠出現(xiàn)更為嚴(yán)重的脂肪浸潤。由此認(rèn)為MMP-13在慢性巨大肩袖損傷后脂肪浸潤的發(fā)生中起到重要作用[11]。Wnt信號通路被認(rèn)為是間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化的重要調(diào)節(jié)因子，Wnt信號通路的激活能夠抑制成脂過程，而Wnt信號通路缺失時(shí)會(huì)引起成肌細(xì)胞向成脂細(xì)胞分化[12]。當(dāng)機(jī)械應(yīng)力刺激時(shí)能夠激活Wnt信號通路，而CMRCT由于肩袖肌肉長時(shí)間缺乏應(yīng)力刺激，導(dǎo)致肩袖肌肉內(nèi)Wnt信號通路失活，引起成肌細(xì)胞向成脂細(xì)胞分化，出現(xiàn)了脂肪浸潤[13]。Liu等[14]通過大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，肩袖損傷后，Tie2+肌肉間充質(zhì)祖細(xì)胞是肌肉纖維化的主要細(xì)胞來源，而PDGFRα+纖維脂肪祖細(xì)胞是引起脂肪組織浸潤的主要細(xì)胞類型。那么對于這兩種細(xì)胞類型的干預(yù)，可以阻斷肩袖肌肉纖維化和脂肪浸潤。從目前的研究結(jié)果可以看出，對于CMRCT合并出現(xiàn)肌肉萎縮、脂肪浸潤的機(jī)制研究非常多，也取得了一定的研究成果，還需要進(jìn)一步去明確CMRCT合并出現(xiàn)肌肉萎縮、脂肪浸潤的關(guān)鍵機(jī)制。

隨著脂肪干細(xì)胞(adipose-derived stem cells, ADSCs)研究的不斷深入，對于ADSCs治療CMRCT肌肉萎縮、脂肪浸潤的研究越來越多。Oh等[15]通過建造兔肩胛下肌腱損傷模型，發(fā)現(xiàn)肩袖損傷后，肩胛下肌脂肪浸潤明顯，實(shí)驗(yàn)組給予手術(shù)修復(fù)肩袖止點(diǎn)，在肌肉肌腱移行處注射ADSCs，對照組注射生理鹽水，通過肌電圖檢查、組織學(xué)觀察、生物力學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)ADSCs能夠通過改善肩袖損傷后脂肪浸潤促進(jìn)肩袖愈合。Kim等[16]通過兔岡上肌腱損傷修復(fù)動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)組給予注射ADSCs，對照組給予生理鹽水，研究發(fā)現(xiàn)脂肪干細(xì)胞通過促進(jìn)胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor receptor-1, IGFR-1)和肌源性基因重鏈肌球蛋白(myogenic gene heavy chain myosin, MyHC)的表達(dá)促進(jìn)肩袖肌肉組織再生。還有研究通過將人體血管基質(zhì)成分(stromal vascular fraction, SVF)應(yīng)用到免疫缺陷大鼠CMRCT模型，研究結(jié)果顯示SVF能夠修復(fù)CMRCT肌肉纖維化，由于SVF組織內(nèi)主要細(xì)胞成分是ADSCs，由此認(rèn)為ADSCs能夠逆轉(zhuǎn)肌肉纖維化過程[17]。也有部分研究顯示間充質(zhì)干細(xì)胞無法完全恢復(fù)CMRCT肌肉萎縮、脂肪浸潤，通過大鼠CMRCT模型研究，給予局部注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)肩袖肌肉及脂肪浸潤的部分恢復(fù)，但無法完全修復(fù)肩袖肌肉萎縮、脂肪浸潤[18]。

CMRCT合并肩袖肌肉萎縮、脂肪浸潤的研究非常多，其發(fā)病機(jī)制具有多面性，治療起來也非常棘手，如何更加全面的治療CMRCT合并肩袖肌肉萎縮、脂肪浸潤，促進(jìn)肌肉萎縮、脂肪浸潤的可逆性改變是將來研究的重點(diǎn)、難點(diǎn)。隨著干細(xì)胞研究的深入，越來越多的實(shí)驗(yàn)研究顯示ADSCs能夠在一定程度上逆轉(zhuǎn)CMRCT合并肩袖肌肉萎縮、脂肪浸潤，而對于ADSCs的作用機(jī)制和臨床療效仍需進(jìn)一步研究。

2 CMRCT腱骨界面損傷的機(jī)制及干細(xì)胞治療現(xiàn)狀

腱骨界面是連接肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)囊到骨組織的結(jié)構(gòu)，是一個(gè)逐漸從軟組織向骨轉(zhuǎn)化的過渡區(qū)域，具有應(yīng)力傳導(dǎo)和緩沖功能。正常腱骨界面具有復(fù)雜的組織學(xué)結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)特性，在光學(xué)顯微鏡下可以看到四層組織結(jié)構(gòu)： 肌腱、非鈣化纖維軟骨、鈣化纖維軟骨、骨。這種特殊的組織學(xué)結(jié)構(gòu)使得腱骨界面具有特定的生物力學(xué)緩沖功能，能夠?qū)?yīng)力由肌腱組織傳導(dǎo)至骨組織。而腱骨界面損傷的機(jī)制主要包括外源性機(jī)制、內(nèi)源性機(jī)制兩個(gè)方面[19]。外源性機(jī)制是Neer撞擊學(xué)說： 肩袖肌腱與肩峰之間直接撞擊損傷，以岡上肌腱的損傷最為嚴(yán)重，在影像學(xué)檢查時(shí)可以得到驗(yàn)證。對于外源性機(jī)制，可以通過手術(shù)進(jìn)行肩峰成形術(shù)，擴(kuò)大肩峰下間隙，減少肩峰下撞擊，達(dá)到治療的目的，然而術(shù)后肩袖損傷的復(fù)發(fā)率非常高。內(nèi)源性機(jī)制是缺血-退變學(xué)說： 岡上肌腱的止點(diǎn)近端1cm區(qū)域是乏血管區(qū)，隨著年齡增長，肩袖組織退變及局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肩袖組織營養(yǎng)障礙，所以發(fā)病率與年齡密切相關(guān)，與肩袖損傷的流行病學(xué)相吻合，目前沒有很好的治療方案可以解決肩袖退變的問題。腱骨界面損傷以后局部炎癥反應(yīng)主要是由于巨噬細(xì)胞聚集引起促炎因子的釋放，降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而影響肌腱成纖維細(xì)胞對肌腱損傷的修復(fù)作用。有動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究顯示M1巨噬細(xì)胞是引起炎癥反應(yīng)、阻礙腱骨界面愈合的重要原因，通過抑制M1巨噬細(xì)胞的作用，可以促進(jìn)腱骨界面愈合[20]。同樣，在體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示M1型巨噬細(xì)胞通過釋放促炎性因子(IL-1β和TNF-α)等影響腱骨界面愈合[21]。TNF-α是一種有效的炎癥調(diào)控因子，可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，阻礙成骨細(xì)胞的分化[22]。因此，在疤痕形成過程中，TNF-α起到調(diào)控作用，而且抑制骨組織長入腱骨界面止點(diǎn)。Gulotta等[23]用大鼠模型研究肩袖損傷修復(fù)中顯示TNF-α的阻斷劑可以促進(jìn)肩袖生物力學(xué)功能和組織學(xué)恢復(fù)。

認(rèn)識哪些因素影響愈合與哪些因素促進(jìn)愈合一樣重要，MMPs是一種能夠降解細(xì)胞與周圍組織連接的細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶，像MMP1、8、9、13通過破壞膠原及其他的細(xì)胞外基質(zhì)影響腱骨界面的愈合，已經(jīng)有研究顯示通過抑制MMPs的活性可以促進(jìn)大鼠肩袖損傷的愈合[31]。而且，在腱骨界面愈合的不同階段基質(zhì)金屬酶的作用也是不一樣的。在認(rèn)識到MMPs對腱骨界面愈合影響的基礎(chǔ)上，人們開始設(shè)想應(yīng)用MMPs的阻斷劑來促進(jìn)腱骨界面的愈合。Bedi等[24]應(yīng)用SD大鼠制作急性岡上肌腱損傷的動(dòng)物模型，然后手術(shù)修復(fù)岡上肌腱腱骨界面的止點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)組局部給予MMPs阻斷劑重組α2巨球蛋白，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后2周結(jié)果顯示腱骨界面止點(diǎn)纖維軟骨明顯增生，術(shù)后4周可見膠原纖維組織增生明顯，而腱骨界面的生物力學(xué)強(qiáng)度與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

隨著干細(xì)胞研究的深入，為再生醫(yī)學(xué)帶來了希望，有很多學(xué)者致力于應(yīng)用干細(xì)胞促進(jìn)腱骨界面止點(diǎn)結(jié)構(gòu)的再生。Manning等[25]通過體外實(shí)驗(yàn)觀察在巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中ADSCs對肌腱成纖維細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)通過體外培養(yǎng)肌腱成纖維細(xì)胞，分別： (1) 加入或不加入IL-1β；(2) 與ADSCs共同培養(yǎng)，加入或不加IL-1β；(3) 與巨噬細(xì)胞共同培養(yǎng)；(4) 與 巨噬細(xì)胞、ADSCs共同培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示促炎因子IL-1β和M1型巨噬細(xì)胞通過影響肌腱成纖維細(xì)胞的修復(fù)作用，阻礙肌腱損傷的修復(fù)。ADSCs細(xì)胞具有調(diào)節(jié)M1型促炎巨噬細(xì)胞向M2型抗炎巨噬細(xì)胞分化作用，調(diào)節(jié)早期炎癥反應(yīng)階段，改變局部炎性微環(huán)境，同時(shí)分泌生物活性因子促進(jìn)肌腱組織修復(fù)及疾病治療。

干細(xì)胞還能夠通過基因通路，促進(jìn)腱骨界面愈合。SOX9、Scx是成軟骨、成肌腱過程中必須的2個(gè)要素。SOX9是成軟骨所必需的要素，在增殖軟骨細(xì)胞中表達(dá)，在肥大軟骨細(xì)胞中不表達(dá)，其作用主要是促使軟骨細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為肥大軟骨細(xì)胞，最終出現(xiàn)礦化過程形成骨組織，在軟骨細(xì)胞分化中起重要作用[26]。Scx基因是結(jié)締組織的標(biāo)志基因，位于肌腱的前體細(xì)胞，是肌腱、成肌腱的轉(zhuǎn)錄因子，在肌腱細(xì)胞及肌腱祖細(xì)胞中均有表達(dá)Scx基因，間充質(zhì)干細(xì)胞具有周期中上調(diào)Scx基因表達(dá)的作用[27]。Ihh與PTHrP促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、分化[28]。這些因素的逐級表達(dá)最終形成了腱骨界面的特有結(jié)構(gòu)。Gulotta等[29]在大鼠的肩袖止點(diǎn)修復(fù)重建模型中，轉(zhuǎn)染Scx基因的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell, MSCs)組，在第2、4周時(shí)生物力學(xué)強(qiáng)度均強(qiáng)于未轉(zhuǎn)染MSCs組，在組織學(xué)方面，第4周時(shí)形成了更多的纖維軟骨。轉(zhuǎn)錄因子Mohawk(Mkx)調(diào)節(jié)肌腱分化，在肌腱的形成過程中起重要作用。在肌腱炎的病人中Mkx表達(dá)受抑制，在肌腱修復(fù)時(shí)，被激活表達(dá)。Mkx通過激活TGFβ通路促進(jìn)MSCs向肌腱細(xì)胞分化作用，抑制MSCs向脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞分化。在MSCs中，外源性Mkx比Scx能夠更顯著促進(jìn)肌腱生成，而且，Mkx能夠通過TGFβ2通路激活Scx和細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)。通過大鼠跟腱損傷模型研究結(jié)果顯示，Mkx可以促進(jìn)肌腱的再生[30]。Ihh與PTHrP在軟骨細(xì)胞分化中其重要作用，增殖軟骨細(xì)胞、肥大軟骨細(xì)胞前體細(xì)胞通過分泌Ihh進(jìn)入肥大軟骨細(xì)胞階段，Ihh與細(xì)胞表面的Patched 1(Ptc1)受體結(jié)合，導(dǎo)致跨膜蛋白質(zhì)聚集，促進(jìn)PTHrP的合成，阻斷軟骨細(xì)胞進(jìn)入這個(gè)過程，這是Ihh與PTHrP的一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路[31]。Ihh信號傳導(dǎo)通路在胚胎發(fā)育過程中對細(xì)胞分化、增殖、細(xì)胞凋亡起到重要作用，目前的研究也顯示在腱骨界面止點(diǎn)纖維軟骨形成及礦化過程中，Ihh通路發(fā)揮重要作用。Breidenbach等[32]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)去除Ihh通路會(huì)導(dǎo)致髕腱止點(diǎn)出現(xiàn)纖維軟骨礦化不足，減弱了其生物力學(xué)功能。PTHrP存在于增殖的軟骨細(xì)胞中[33]，防止軟骨細(xì)胞向肥大軟骨細(xì)胞增生，因此，PTHrP可以保持軟骨細(xì)胞群的存在，促進(jìn)生長，避免出現(xiàn)異位骨化的發(fā)生。所以在腱骨界面止點(diǎn)礦化與非礦化層面的轉(zhuǎn)變中起到重要作用。有研究[34]顯示W(wǎng)nt/β-catenin通路在腱骨界面的愈合中起到重要作用，實(shí)驗(yàn)中通過體外培養(yǎng)肌腱干細(xì)胞分別給予黃岑素和黃岑素加DKK-1(Wnt通路抑制因子)誘導(dǎo)分化，14d后，baicalein組成骨細(xì)胞分化標(biāo)志物(Runx2、OCN、OSX、I膠原)表達(dá)明顯增高，肌腱干細(xì)胞Wnt/β-catenin通路增強(qiáng)明顯。黃岑素加DKK-1組顯示baicalein促進(jìn)Wnt/β-catenin通路和促進(jìn)肌腱干細(xì)胞成骨作用受到明顯抑制。進(jìn)一步通過將跟腱移植到大鼠脛骨干骺端的關(guān)節(jié)外模型研究黃岑素對腱骨界面愈合的影響，實(shí)驗(yàn)組給予經(jīng)胃口服黃岑素3～6周，對照組給藥生理鹽水喂養(yǎng)。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組術(shù)后3周、6周腱骨界面愈合的強(qiáng)度明顯強(qiáng)于對照組，腱骨界面可見更多成熟成纖維細(xì)胞、Sharpey纖維，更多新骨形成，肌腱干細(xì)胞Wnt/β-catenin通路增強(qiáng)明顯，由此可見，黃岑素主要是通過增強(qiáng)Wnt/β-catenin通路促進(jìn)腱骨界面的愈合。Tao等[35]利用兔肩袖損傷模型，研究EGR1對肌腱干細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)作用以及促進(jìn)肩袖損傷愈合的機(jī)制，結(jié)果顯示EGR1在肩袖損傷修復(fù)中起關(guān)鍵作用，其作用機(jī)制主要是通過BMP12/Smad1/5/8通路來實(shí)現(xiàn)的。

MSCs具有多種不同功能，如激活成骨、促進(jìn)骨形成，促進(jìn)組織再生和免疫調(diào)節(jié)功能。近年來，MSCs應(yīng)用于促進(jìn)腱骨界面組織結(jié)構(gòu)再生的研究很多，并取得了可觀的療效。臨床使用骨髓激發(fā)來促進(jìn)MSCs進(jìn)入腱骨界面來促進(jìn)腱骨界面組織結(jié)構(gòu)的形成，有一定臨床療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究將人MSCs用到去胸腺的裸鼠CMRCT修復(fù)模型中，發(fā)現(xiàn)能夠明顯促進(jìn)肩袖組織學(xué)和生物力學(xué)功能的恢復(fù)[36]。Zong等[37]用16只去胸腺的裸鼠建造肩袖損傷修復(fù)動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)組用纖維蛋白膠攜帶人骨髓來源MSCs，對照組僅適用纖維蛋白膠，在2周時(shí)可見實(shí)驗(yàn)組Ⅱ膠原和SOX9陽性細(xì)胞表達(dá)明顯增強(qiáng)，Gli1和Patched1表達(dá)明顯加強(qiáng)，在2周、4周時(shí)均可見實(shí)驗(yàn)組Ihh陽性細(xì)胞數(shù)量較對照組明顯增多。由此可見，干細(xì)胞能夠通過SOX9、Ihh通路促進(jìn)纖維軟骨形成，促進(jìn)肩袖止點(diǎn)結(jié)構(gòu)再生。回顧分析27篇臨床前研究和5篇臨床研究顯示： MSCs能夠在肌腱環(huán)境中存活并能分化為肌腱細(xì)胞，能夠增加膠原纖維密度，增強(qiáng)組織結(jié)構(gòu)，重建接近正常的腱骨界面止點(diǎn)[38]。

目前對于肩袖損傷修復(fù)的研究更多集中在如何獲得腱骨界面的再生和腱骨界面生物力學(xué)的恢復(fù)，一系列的研究均證實(shí)干細(xì)胞在體內(nèi)能夠通過各種基因通路促進(jìn)腱骨界面的組織結(jié)構(gòu)的再生，增強(qiáng)腱骨界面的生物力學(xué)功能，為臨床應(yīng)用干細(xì)胞治療腱骨界面損傷提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，然而，將這些實(shí)驗(yàn)研究的成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用還需要臨床研究去實(shí)現(xiàn)。

3 CMRCT肱骨大結(jié)節(jié)骨質(zhì)疏松的產(chǎn)生機(jī)制及干細(xì)胞治療進(jìn)展

通過比較正常人與肩袖損傷患者肱骨大結(jié)節(jié)骨密度，結(jié)果顯示肩袖損傷患者肱骨大結(jié)節(jié)骨密度明顯下降[39]。引起肱骨大結(jié)節(jié)骨密度下降的機(jī)制主要包括： 廢用性骨質(zhì)疏松、炎癥性骨質(zhì)疏松。CMRCT由于肩袖止點(diǎn)骨組織缺乏應(yīng)力刺激，很容易出現(xiàn)肱骨頭骨質(zhì)吸收、骨密度降低，在肩袖修復(fù)過程中，由于腱骨界面止點(diǎn)骨組織骨量減少，導(dǎo)致腱骨界面止點(diǎn)愈合延遲[40]。也有研究顯示CMRCT，局部炎癥反應(yīng)引起破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，局部骨吸收增多而導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松，CMRCT程度與骨密度降低的程度密切相關(guān)[41]。

由于CMRCT合并肩袖止點(diǎn)骨質(zhì)疏松，在進(jìn)行手術(shù)修復(fù)過程中，容易出現(xiàn)內(nèi)固定松動(dòng)、拔出，影響肩袖愈合。通過臨床分析關(guān)節(jié)鏡下修補(bǔ)合并不同程度骨質(zhì)疏松的肩袖損傷，結(jié)果顯示肱骨大結(jié)節(jié)骨質(zhì)疏松會(huì)影響肩袖愈合[42]。Abtahi等[43]通過272例肩袖損傷患者行關(guān)節(jié)鏡手術(shù)修補(bǔ)以后分析研究顯示骨質(zhì)疏松是影響肩袖愈合的獨(dú)立因素。通過雙能X線檢測對比患者有CMRCT側(cè)的肱骨近端骨密度較正常側(cè)明顯降低[44]。通過建造不負(fù)重的肩關(guān)節(jié)模型，發(fā)現(xiàn)肩袖止點(diǎn)骨組織鈣鹽丟失，骨量減少，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，容易出現(xiàn)肩袖損傷[45]。CMRCT后3周動(dòng)物模型能夠很好模擬人體慢性肩袖損傷的病理改變，肩袖止點(diǎn)骨密度明顯降低[46]。

有多種尸體標(biāo)本研究顯示骨質(zhì)疏松標(biāo)本的鉚釘把持力較弱，可以通過鉚釘加固技術(shù)或骨水泥加固技術(shù)提高鉚釘把持力，增強(qiáng)骨質(zhì)疏松標(biāo)本肩袖修補(bǔ)時(shí)即刻穩(wěn)定性，防止術(shù)后出現(xiàn)肩袖止點(diǎn)的再撕裂，有利于肩袖損傷的修補(bǔ)[47]。肩袖止點(diǎn)的骨質(zhì)疏松不僅會(huì)影響肩袖修補(bǔ)術(shù)中鉚釘?shù)陌殉至Γ绊懠缧湫扪a(bǔ)的即刻穩(wěn)定性，也會(huì)影響腱骨界面的愈合及骨質(zhì)生長。對于CMRCT的患者肱骨大結(jié)節(jié)部位出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，會(huì)直接影響腱骨界面止點(diǎn)愈合，單純通過骨水泥加固等技術(shù)來增加鉚釘?shù)陌殉至Γ菬o法促進(jìn)腱骨界面止點(diǎn)組織結(jié)構(gòu)的重建，難以從根本上治療肩袖損傷[41]。應(yīng)用ADSCs治療CMRCT的動(dòng)物研究顯示： CMRCT模型中存在肩袖止點(diǎn)部位骨密度減低，通過給予ADSCs治療后，可以明顯提高肩袖止點(diǎn)局部骨密度[48]。因此，應(yīng)用干細(xì)胞治療的技術(shù)來治療肱骨大結(jié)節(jié)骨質(zhì)疏松、促進(jìn)腱骨界面止點(diǎn)骨組織結(jié)構(gòu)再生才能徹底解決CMRCT肱骨大結(jié)節(jié)骨質(zhì)疏松的問題。

4 展 望

CMRCT是臨床常見病，由于其復(fù)雜的病理機(jī)制，包括肩袖肌肉-腱骨界面-肩袖止點(diǎn)骨組織復(fù)合結(jié)構(gòu)的損傷，目前CMRCT的臨床治療主要是給予肩袖止點(diǎn)的修補(bǔ)，難以獲得良好的療效，是目前臨床研究的熱點(diǎn)。干細(xì)胞治療是非常有前景的一種新型治療方法，干細(xì)胞治療的出現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)帶了曙光。越來越多的實(shí)驗(yàn)研究開始應(yīng)用干細(xì)胞治療CMRCT，研究顯示干細(xì)胞在CMRCT的整個(gè)病理過程中均有一定的治療作用，對于干細(xì)胞治療CMRCT的機(jī)制及其療效還需要進(jìn)一步的全面研究和探討，為臨床應(yīng)用干細(xì)胞治療CMRCT提供充分的依據(jù)和可行性。