1例疑似盤龍七片藥物性肝損害患者病例分析

葛振華，房德敏，李 陸

(天津市天津醫院，天津 300211)

藥物性肝損害(DILI)是一種由藥物或其代謝產物引起的肝功能異常，包括肝臟的過敏反應或肝細胞損害。臨床表現多樣，包括黃疸、乏力、惡心、嘔吐、厭食等，并伴有轉氨酶和膽紅素升高[1]。該病的發病人群廣泛，既可以是健康人群，也可以是既往已經患有肝病的人群。病情較輕者可在停藥數周至數月內恢復，重者可能發生暴發性肝功能衰竭，常出現病死。本文從1例藥物性肝損害患者病歷出發，分析導致藥物性肝損害的原因及治療方法。

1 病史摘要

患者女性，57歲，既往體健，否認食物藥物過敏史。該患者主因右橈骨遠端粉碎性骨折于2016年11月18日就診于本院急診，手法復位后醫師給予3 d的口服藥物：草木犀流浸液片(日本生晃榮養藥品株式會社，批號ST-E106)800 mg/次，q 8 h；洛芬待因片(國藥集團工業股份有限公司北京順義分公司，批號20160705)1片/次，q 8 h；骨肽片(安微宏業藥業有限公司，批號160702)40 mg/次，q 8 h ；治傷膠囊(杭州朱養心藥業有限公司，批號160606)1.5 g/次，bid；仙靈骨葆膠囊(貴州同濟堂制藥有限公司，批號1511043)1.5 g/次，bid。3 d后，該患者于門診復位室復查，醫師開具14 d口服藥醫囑：盤龍七片(陜西盤龍藥業集團股份有限公司，批號20161002)1.2 g/次，tid。再次復查時，出現皮膚黃染等癥狀，醫師建議患者停藥并檢查肝功能。2016年12月18日患者出現血尿，于本市某三級醫院檢查肝腎功能，ALT 294 U/L↑，ALP 354 U/L↑，m-AST 28 U/L↑，腎功能無明顯異常。2016年12月26日復查，ALT 45 U/L↑，ALP 380 U/L↑，m-AST 13 U/L，以藥物性肝損害收入院，給予還原型谷胱甘肽等對癥治療，2017年1月6日康復出院。

2 分析討論

該患者整個治療過程的醫囑從藥物適應癥的品種選擇、用藥劑量和療程均合理。治療過程共用藥物6種：草木犀流浸液片、洛芬待因片、骨肽片、治傷膠囊、仙靈骨葆膠囊和盤龍七片。6種藥物中疑似引起該患者不良反應(ADR)的品種為：洛芬待因片、仙靈骨葆膠囊和盤龍七片，其余均為消腫或補益類中成藥，幾乎不會出現肝損害。

洛芬待因片為鎮痛藥的復合制劑，每片含有200 mg布洛芬和12.5 mg可待因。布洛芬屬于非甾體抗炎藥(NSAIDs)。眾所周知，NSAIDs除了常見胃腸道不良反應外，還可能導致暴發性肝衰竭、急性腎衰竭等。一學者整理CNKI中1996—2012年間有關布洛芬的不良反應病例，發現服藥1～3 d出現ADR的病例占28.18%，服藥超過3 d出現ADR的病例占22.73%[2]。該患者洛芬待因的醫囑僅為3 d，與復查出現黃染癥狀的時間存在一定間隔，排除該患者的藥物性肝損害由洛芬待因導致的可能。

仙靈骨葆是一類滋養補腎、接骨健骨的中成藥，臨床常用于骨折后的患者。近年來發現服用仙靈骨葆的患者有出現肝損害的情況。據統計，2004 年1月1日—2016年7月21日國家藥品不良反應監測數據庫共收到仙靈骨葆口服制劑不良反應報告2 665例，其中嚴重報告81例(3.1%)。仙靈骨葆口服制劑導致肝損傷的臨床表現包括乏力、食欲不振、厭油、惡心、上腹脹痛、尿黃、目黃、皮膚黃染等，并伴有谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽紅素等升高，嚴重者可出現肝衰竭，長期連續用藥、老年患者用藥等可能會增加這種風險。CFDA在2016年12月8日發布消息“提醒公眾注意仙靈骨葆口服制劑引起的肝損傷風險”。

目前為止，仙靈骨葆導致肝功能損傷的機制尚不清楚，有文獻報道，可能與仙靈骨葆中的主藥淫羊藿有關。淫羊藿有雄激素樣作用，可干擾肝細胞的正常代謝，引起肝內毛細膽管的膽汁淤積而出現黃疸及肝功能異常[3]。近年也有文獻報道服用中藥材淫羊藿后出現肝損害的病例[4]。該患者第一次肝功能檢查ALT 294 U/L，ALP 354 U/L，屬于淤膽型藥物性肝損傷，符合淫羊藿代謝對肝臟的影響。但仙靈骨葆膠囊的醫囑同樣只有3 d，與發生肝損傷的日期存在時間間隔，相關性明顯變小。

最后一個可疑藥物是盤龍七片。盤龍七片也是中成藥，該藥配方中只有川烏和草烏毒性最大，且為未炮制品入藥。生草烏有大毒，有抗炎、止痛的功效。川烏、草烏中主要成分為脂溶性烏頭堿，但烏頭堿最明顯的不良反應是對心臟及神經系統的毒性，比如誘導心肌細胞凋亡，對神經系統造成損傷，使人產生麻木、視物不清等癥狀。還未出現盤龍七片或烏頭類藥物對肝臟系統產生不良反應的報道，但在一些草烏中毒身亡的尸體中發現存在肝細胞變性的情況，也不能排除草烏會引起肝損害的可能[5，6]。該患者盤龍七片的醫囑為14 d，復查時已出現黃染等肝細胞損傷的表現，12月18日出現血尿后至醫院檢查，烏頭類藥物會對腎臟造成損傷，血尿可能與其有關。當日的肝功能檢查ALT 294 U/L，ALT是肝臟損傷最為敏感的指標，停藥后12月26日復查肝功能ALT降至45 U/L。從用藥時機、停藥時間和肝功能變化分析，該患者藥物性肝損害與盤龍七片關系更大。

3 小結

藥物性肝損害一般分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。急性重癥DILI 的臨床分型中以肝細胞型最多，且多在4周內發病，膽汁淤積型和混合型所占比例較少，膽汁淤積型多在3～8周內發病，混合型呈散發現象[7]。該病首先要排除病毒性或酒精性肝病，通過用藥史和肝功能損傷相關的實驗室檢查確診后停用有關藥物，臥床休息，并給予高營養類飲食，通過保肝治療，總有效率高達97.6%[8]。

敏感體質、空腹服藥或飲酒后服藥等情況均有可能引起藥物性肝損害，由于該患者骨折治療前肝功能實驗室檢查不詳，實際服用藥物情況未知，本文僅對醫師開具處方和患者服藥后出現的不良反應進行分析，認為盤龍七片與該患者的藥物性肝損害可能存在一定的相關性，具體情況有待進一步研究。此例患者藥物性肝損害情況的出現表明，藥師通過認真分析患者的藥歷和藥物ADR，可為臨床提供合理的用藥方案，從而在最大程度上保證患者的用藥安全。