結節性硬化癥1例報告并文獻復習

韓曉鷗, 曹 杰， 張吳瓊， 李夢瑤， 崔 俐， 張海寧

結節性硬化癥(tuberous sclerosis，TS)是一種常染色體顯性遺傳、細胞分化及增殖異常的神經皮膚綜合征，影響多器官及系統，于1880年由Bourneville首次提出[1]，又稱Bourneville病。“癲癇、癡呆、皮脂腺瘤”為該病的主要特征，但文獻報道同時出現3大特征的病例僅占21%[2]，因此易為臨床醫生忽視或誤診為其他疾病。現對1例TS病例進行報道，分析臨床、影像學特點，并進行文獻復習。

1 臨床資料

患者，女，39歲，因“發作性抽搐30 y加重10 d”入院。緣于入院前30 y受驚嚇后出現發作性抽搐，主要表現為愣神，不伴有肢體強直、牙關緊閉、口吐白沫等癥狀，每次約持續1～2 min后自行緩解，每年發作數次。成年后有失神伴雙下肢無力并癱軟在地，雙上肢屈曲，無意識喪失、舌咬傷、口吐白沫及二便失禁，每次持續約1～2 min后自行緩解，每年發作3～5次，未系統診治。入院前10 d無明顯誘因出現心悸、睡眠障礙，并再次出現抽搐發作，性質同前，當地醫院行視頻腦電檢查未見明確異常，心電圖檢查回報V1～V3導聯ST段抬高，按“心肌梗死”治療。入我院前1 d患者出現頻繁抽搐，表現為牙關緊閉、口吐白沫、雙眼發直，無意識障礙、肢體抖動及二便失禁，每次持續3～5 min，間隔1～2 min發作一次，急診以“癲癇持續狀態”收入我科。病程中無發熱、精神行為異常，近期體重無明顯減輕。既往：出生后唇裂手術。其父20 y前死于肝硬化，母親及兄弟姐妹否認特殊疾病及抽搐情況，父母否認近親結婚。入院查體：兩側鼻唇溝旁可見淡紅色略凸出于皮膚表面的斑丘疹(見圖1A)，甲溝未見異常贅生物。神經系統查體未見陽性體征。頭部CT：雙側側腦室壁多發鈣化灶(見圖1B、1C)；頭部MRI+C+：雙側額顳頂枕葉斑片狀稍長T1及稍長T2信號，增強掃描未見明顯強化(見圖1D～1G)；24 h腦電監測：提示部分性發作腦電特點，起源不明確；腹部彩超：肝臟血管瘤、雙腎占位性病變不除外錯構瘤可能；心臟彩超：未見明確異常；心電圖：V1～V3導聯ST段抬高；眼底照相：視網膜散在多發黃白病灶，局部可見小片出血，提示：結節病(雙)？(見圖1H、1I)；記憶量表測量(小學)：MMSE：30分，MoCA：24分，ADL：20分；腦脊液化驗未見異常；血囊蟲間凝試驗、PTH、血鈣、腦脊液常規檢查未見異常。患者未同意進行基因檢測。

2 討 論

TS是一種由于TSC1和TSC2基因突變導致的常染色體顯性遺傳性疾病[3]，是一種由于外胚層組織和器官發育異常所引起的皮膚綜合征[4]。TSC基因發生突變，激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，可導致TS患者各臟器增生異常而產生錯構瘤[5]，因此TS可以影響多個器官系統，包括皮膚、腎臟、心臟、肺部、肝臟和眼睛。據統計，本病發病率為1/2萬～1/5萬[6]，其中2/3的病例為散發型，1/3病例有家族史[7]。目前研究已證實，腫瘤抑制基因為TSC致病基因，分為兩種類型：定位于9q34的TSC1基因以及定位于16p13.3的TSC2基因，其產物分別為錯構瘤蛋白、馬鈴薯蛋白[8,9]。

癲癇是最常出現的癥狀，常為首發癥狀和首診原因，臨床統計72%～85%的TS患者有癲癇發作史，且癥狀出現早，超過80%的癲癇患者在出生后前3 y開始[10]。早發性癲癇通常表現為局灶性癲癇發作或嬰兒痙攣，后轉化為簡單部分性和復雜部分性、全面性發作。頻繁發作者常伴性格改變、進行性加重的智能減退以及情緒不穩等精神癥狀[11]。皮膚損害是診斷TS的典型依據，但在臨床中常被忽視。患者四肢及軀干多見特征性色素脫失斑，呈葉形、卵圓形或不規則形，隨年齡增長，于口鼻三角區出現淡紅色或紅褐色的血管纖維瘤，或堅硬蠟狀皮疹，大小不等。其他還可見甲周纖維瘤及鯊魚皮斑。據統計，約有50%的TS患者合并有視網膜星形細胞錯構瘤，其中近50%雙側視網膜受累。眼底檢查在眼球后極視乳頭或附近可見多個蟲卵樣或桑椹樣鈣化結節，或在視網膜周邊有黃白色環狀損害。此外尚可出現小眼球、突眼、青光眼、晶體混濁、白內障、玻璃體出血、色素性視網膜炎、視網膜出血和原發性視神經萎縮。多數文獻強調TS患者伴發的視網膜星形細胞錯構瘤是非常穩定的病變，一般很小，生長緩慢，或不增長，無視力損害[12]。內臟損害以腎腫瘤和囊腫最常見；其次為心臟橫紋肌瘤、肺癌等。偶爾可合并骨質硬化、囊性變及多指(趾)畸形[11]。

TS患者頭部CT和MRI較有特征性。CT表現為室管膜下多發的高密度鈣化結節，呈圓形或類圓形，直徑多為數毫米，主要分布于側腦室壁，并局部突向腦室內[13]，形成特征性的“燭淚征”[14]。頭部MRI表現：室管膜下和皮質內結節在T1加權像上為等信號，T2加權像上為高信號；鈣化結節在各加權像上均為低信號[15]。

TS的診斷標準于2012年國際TS共識會議上[16]進行了新的修訂。包括基因診斷和臨床診斷兩方面。首先，從正常人的DNA鑒定出TSC1或TSC2致病突變組織足以對TS做出明確的診斷。臨床診斷方面，明確診斷需符合2個主要特征或一個主要特征加≥2個次要特征，可能的診斷需滿足一個主要特征或≥2個次要特征。其中，主要特征包括：面部血管纖維瘤或前額斑塊、室管膜下結節、腎臟血管平滑肌脂肪瘤等11項;次要特征包括：非腎性錯構瘤、視網膜色素脫失斑等9項[17]。然而，診斷此病還需注意與Fahr病、甲狀旁腺功能低下、生理性鈣化、腦結核球鈣化、顱內動靜脈畸形、腦囊蟲病相鑒別。該患者符合癲癇、皮脂腺瘤主要特征，頭部CT示室管膜下結節，結合腹部彩超、眼底照相結果，考慮TS診斷明確，建議其進行基因檢測，因經濟原因拒絕。

目前有研究表明，TS疾病發展與癲癇有密切關系，較早出現癲癇癥狀的患者，病情相對較重，智能損害也較重[18]，故該病的治療重點在于控制癲癇發作。此例患者入院后給予奧卡西平300 mg bid po，癲癇控制較理想，出院后隨訪3 y，未出現癲癇發作，日常生活能力無影響。目前，動物實驗和已開展的臨床研究證實雷帕霉素及其衍生物依維莫司可改善TS患者臨床癥狀，特別是神經系統癥狀[19]。雷帕霉素通過特異性地阻滯mTOR通路，進入細胞后便和胞內受體FKBP12形成復合物，進而與mTOR的FRB結構域結合，特異性地抑制mTOR活性。依維莫司是雷帕霉素的衍生物，通過在雷帕霉素的40位引人一個羥乙基，具有比雷帕霉素更好的血腦屏障穿透性、水溶性、生物利用度及更短的半衰期，成為研究mTOR通路抑制劑臨床應用的熱門藥物[20]。

TS臨床較少見，通過該病例及相關文獻的學習，提示我們應加強對TS的認識，對于幼年即出現癲癇的患者應當注意是否合并色素脫失斑或面部皮脂腺瘤等TS典型皮膚改變，并進行全身詳細的體格檢查及相關輔助檢查，重點篩查頭、腎臟、心臟、肝臟和眼等TS易受累器官，若發現視網膜星形細胞錯構瘤、腎臟血管平滑肌脂肪瘤等改變，則高度懷疑TS。對于考慮TS的患者家系進行基因檢測具有重要價值，可對致病基因攜帶者進行產前基因篩查、選擇性妊娠而優生優育。

圖1A：該患者兩側鼻唇溝旁可見淡紅色略凸出于皮膚表面的蠟樣丘疹；圖1B、圖1C：頭部CT示雙側側腦室室管膜下鈣化結節，部分結節突入腦室內，形成“燭淚征”；圖1D～圖1G：頭部核磁示雙側額顳頂葉見斑片狀稍長T1、稍長T2信號，雙側腦室壁見小結節狀等T1、短T2信號；圖1H、圖1I：該患者雙眼視網膜散在多發黃白病灶，局部可見小片出血