急性腦梗死患者血清IMA和Cyst C水平與腦動脈狹窄的相關性分析

樊嘉欣， 陳婉瑩， 姚慶齡， 高 震， 王虎清， 吳海琴

隨著人類生活水平的提高及人均壽命的延長，卒中的發病率、致殘率及死亡率已躍居成首位[1]。腦動脈狹窄為急性腦梗死發生、發展的一個重要危險因素[2]，中國約10%～20%缺血性卒中是由于腦血管狹窄引起[3]，及早發現腦動脈狹窄并采取相應措施，對防治急性腦梗死具有重要意義。Cyst C是一種新型的炎癥標志物，IMA是第一個被美國食品藥品管理局(FDA)批準銷售的心肌缺血標志物[4]，已有多項研究發現，血清IMA和Cyst C在急性腦梗死明顯升高[5,6]，但是對于IMA和Cyst C與腦血管造影下腦動脈狹窄的相關性報道極少[7]。

本研究應用腦血管造影(Digital subtraction angiography,DSA)檢測腦動脈狹窄的方法，探討急性腦梗死患者血清IMA和Cyst C水平與腦動脈狹窄的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2017年6月-2018年5月于西安交通大學第二附屬醫院神經內科診治的急性腦梗死患者(梗死組)143例；選取同期健康體檢者作為對照組。診斷標準參照：(1)2014年中國急性缺血性卒中診治指南[8]，且經頭部CT或MRI證實；(2)年齡在40歲～80歲之間；(3)發病7 d內。排除標準：近半年內有冠心病、房顫者;嚴重肝腎功能不全、腦腫瘤、急慢性感染、腦出血、妊娠、腦梗溶栓、機械取栓者;近3 m有重大手術、創傷、活動性出血或特殊治療史，資料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集 包括患者的年齡、性別、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、冠心病史及其他相關病史。

1.2.2 血清學指標檢查 所有研究對象均于入院后禁食8 h，次日清晨6時空腹抽取肘靜脈血測定高密度脂蛋白-C(HDL-C)、低密度脂蛋白-C(LDL-C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TCHO)、Cyst C、IMA等。

HDL-C、LDL-C、TG、TCHO采用全自動生化分析儀測定，試劑盒由美國貝克曼科技有限公司提供。IMA采用白蛋白-鈷結合試驗法測定，試劑盒由浙江愛康生物科技有限公司提供。Cyst C采用乳膠免疫比濁法測定，試劑盒由浙江夸克生物科技有限公司提供。嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.2.3 腦動脈狹窄的測定方法 由我科介入醫師經股動脈插管行主動脈弓+雙側頸總動脈(CCA)+雙側頸內動脈(ICA)+雙側鎖骨下動脈(SUB)+雙側椎動脈(VA)全腦血管造影檢查,必要時行頸外動脈(ECA)造影，至少兩個方向投照，即前后位和側位，必要時加斜位或3D成像，全面展示顱內外動脈病變情況。狹窄程度按照北美癥狀性頸動脈狹窄試驗方法計算[9]，采用導引導管口徑作為參考計算血管殘余內徑及狹窄遠端相對正常部位血管內徑。

1.3 分組 將所有梗死組根據DSA結果按腦動脈狹窄程度、狹窄支數及狹窄部位3種方法分亞組比較。(1)按腦動脈狹窄程度分組：無狹窄組為造影血管無狹窄，輕度狹窄組為血管最重狹窄<50%;中度狹窄組為血管最重狹窄50%～70%；重度狹窄組為血管最重狹窄>70%。(2)按腦動脈狹窄支數分組：分為0支、1支、2支、≥3支病變組。狹窄分組標準：大血管及其主要分支狹窄率超過50%或閉塞。(3)按腦動脈狹窄部位分組：ICA頸段、CCA、ECA、SUB、VA(V1-3段)狹窄者為ECAS組；ICA顱內段、大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)、大腦后動脈(PCA)、VA(V4段)、基底動脈(BA)狹窄者為ICAS組；以上合并狹窄為COMS組；以上血管無狹窄為NCAS組。狹窄分組標準：大血管及其主要分支狹窄率超過50%或閉塞。

2 結 果

本研究共納入梗死組143例，男性111例，女性32例，平均年齡(58.70±10.72)歲。對照組66例，男性44例，女性22例，平均年齡(62.02±13.05)歲。

2.1 臨床基線資料比較 腦梗死組患者血清IMA和Cyst C均高于對照組，而血清HDL-C水平低于對照組。兩組在年齡、性別、高血壓、2型糖尿病、冠心病、吸煙史、酗酒史、TG、TCHO、LDL-C等因素比較均無統計學意義(見表1)。

2.2 根據DSA結果比較組間血清Cyst C與IMA水平。

2.2.1 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄程度之間Cyst C與IMA水平比較 與對照組相比，無狹窄組血清Cyst C升高(P<0.05)，IMA無明顯差異(P>0.05)；與無狹窄組相比，輕、中、重度狹窄組IMA和Cyst C水平均有顯著差異(P<0.05)，且血管狹窄程度越重，IMA和Cyst C水平升高越明顯(P<0.05)(見表2)。

2.2.2 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄支數之間Cyst C與IMA水平比較 與對照組相比，0支、1支、2支、≥3支狹窄組IMA和Cyst C水平也有顯著差異(P<0.05)，且狹窄支數越多，IMA和Cyst C水平也升高越明顯(P<0.05)(見表3)。

2.2.3 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄部位之間Cyst C與IMA水平比較 與對照組相比，NCAS組、ICAS組、ECAS組、COMS組IMA和Cyst C水平均明顯升高(P<0.05);與NCAS組相比，ICAS組、ECAS組、COMS組IMA和Cyst C水平均明顯升高(P<0.05);與ECAS組、ICAS組相比，COMS組IMA和Cyst C水平均升高(P<0.05)，但ECAS組與ICAS組相比，IMA和Cyst C水平無明顯差異(P>0.05)(見表4)。

表1 對照組與病例組臨床基線資料比較

梗死組與對照組比較*P<0.05

表2 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄程度之間Cyst C與IMA水平比較

與對照組相比*P<0.05；與無狹窄組相比#P<0.05；與輕度狹窄組相比&P<0.05；與中度狹窄組相比△P<0.05

表3 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄支數之間Cyst C與IMA水平比較

與對照組相比*P<0.05；與0支狹窄組相比#P<0.05；與1支狹窄組相比&P<0.05；與2支狹窄組相比△P<0.05

表4 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄部位之間Cyst C與IMA水平比較

與對照組相比*P<0.05；與NCAS組相比#P<0.05；與ICAS組相比&P<0.05；與ECAS組相比△P<0.05

3 討 論

急性腦梗死是“人類三大殺手”之一，其高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率給社會和家庭帶來沉重的負擔，因此，對其危險因素的排查及發病機制研究已成為國內外醫學工作者亟待解決的重大課題。越來越多的研究發現，IMA和Cyst C不僅和冠心病及冠脈動脈狹窄關系密切，而且與急性腦梗死也有明顯相關性[10,11]。近年來有學者開始探索Cyst C與腦動脈狹窄的關系。張紅梅等[7]對299例腦梗死患者行DSA及檢測Cyst C水平，發現Cyst C升高組中顱內外動脈中重度狹窄和閉塞的比率明顯高于Cyst C正常組，隨著Cyst C升高，腦動脈狹窄程度逐漸加重。目前并未有研究發現IMA與腦動脈狹窄的相關性。本研究通過對143例急性腦梗死患者行DSA檢測腦動脈狹窄，發現血清IMA和Cyst C與腦動脈狹窄明顯相關，而且隨狹窄程度和病變支數的增加而升高，與賈建普[12]等人報道的基本一致。其原因可能如下：(1)Cyst C是內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在血管損傷過程中扮演重要的角色，當血管壁損傷時，組織蛋白酶活性增強，反饋性導致組織蛋白酶抑制劑增加，Cyst C水平上調，從而使組織內細胞外基質生成大于降解，細胞外基質逐漸堆積，促使組織纖維化的形成，最終導致動脈粥樣硬化的進展[13]。(2)Cyst C及其降解產物可干預粒細胞的吞噬和趨化功能，參與炎癥過程，最終誘發動脈粥樣硬化[14]。(3)急性腦梗死時腦脊液中Cyst C從被破壞的血腦屏障進入血液循環中，使血清Cyst C升高[15]；急性腦梗死造成急性腦水腫，顱內壓增高，出現一系列應激反應，引起丘腦-垂體-腎上腺軸的功能變化，通過神經、內分泌紊亂機制使腎功能異常，抗利尿激素、腎素血管緊張素分泌合成亢進，腎血流量減少，腎小球濾過率下降，Cyst C排出減少[16]。(4)當腦動脈局部血液和氧供減少，腦組織細胞進行無氧代謝，導致乳酸堆積，局部微環境pH值下降，使Cu2+從血清白蛋白的結合位點釋放，在還原劑作用下轉化為Cu1+，Cu1+與氧反應生成超氧自由基，后者歧化為過氧化氫(H2O2)和氧，H2O2可通過Fenton反應形成羥自由基，其可損害血清白蛋白，使N基末端序列的2～4個氨基酸發生N乙酰化或缺失，轉化為IMA[17]。

但是本研究并未發現血清IMA和Cyst C在顱內和顱外動脈狹窄間有差異，僅發現合并狹窄組血清IMA和Cyst C均高于顱內和顱外動脈狹窄組。這與Xu等[18]的研究一致。既往Umemura等[19]的研究表明，高濃度的Cyst C與顱外頸內動脈狹窄相關，與顱內頸內動脈狹窄或大腦中動脈狹窄無明顯關系。那么就本研究而言，血清IMA和Cyst C升高并不能提示腦動脈狹窄部位，當然這還需更大樣本量實驗去驗證。同時本研究尚未發現吸煙、酗酒、糖尿病、高血壓、LDL-C、TG、TCHO與腦動脈狹窄的關系，這與既往發現糖尿病、高血壓是顱內動脈狹窄的獨立危險因素[20，21]不一致，可能與對照組選取的是同期住院的中老年人而非健康人群有關。此外本研究發現病例組HDL-C明顯低于對照組，究其原因可能是HDL-C對腦動脈狹窄有一定的保護作用[22]。

本研究存在一定的局限性，首先數據來源于單中心，樣本量有限，研究時間短，這可能會導致選擇偏倚；其次血清IMA和Cyst C與腦動脈狹窄的獨立關聯機制尚不清楚，需要進一步的實驗來解釋。

綜上所述，雖然需要進一步的臨床驗證和評估，但目前研究結果表明，急性腦梗死患者血清IMA和Cyst C水平與腦動脈狹窄正相關，但與顱內外動脈狹窄部位無明顯相關性，推測兩者均是腦動脈狹窄的危險因素。