顳葉癲癇患者尾狀核靜息態及動態功能連接改變研究

覃 露， 周 霞， 孔清松， 張 瀟， 鄭金甌

顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy,TLE)是最常見的一種局灶性癲癇，占難治性癲癇的半數以上,其發病率占所有癲癇的三分之一。TLE患者存在不同程度執行、記憶、語言等功能障礙[1]。TLE患者執行功能損害與尾狀核的破壞導致額葉紋狀體網絡受損有關[2]。傳統的功能連接技術基于功能連接時間靜態的假設反映大腦某一時刻的功能活動[3]，而功能磁共振數據采集一般需5～10 min，在掃描時間內腦功能連接是時間依賴和動態變化的，并且與持續的節律活動相關[4]。因此，我們可以用動態功能連接(dFC)表示大腦功能活動的狀態變化過程。目前dFC在很多疾病的研究中得到了廣泛的應用，如特發性廣泛性癲癇、重度抑郁障礙、精神分裂癥等疾病。本研究聯合應用rsFC及dFC技術，綜合分析TLE患者尾狀核與全腦的功能連接變化，并探討這些改變與執行功能的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集在廣西醫科大學第一附屬醫院門診或住院的TLE的患者20例，年齡21～45歲。TLE入組標準：(1)臨床發作癥狀提示發作起源于顳葉；(2)影像學顯示存在顳葉病灶、海馬硬化或萎縮，其他部位未見異常；(3)發作期或發作間期EEG癇性病灶位于顳葉；(4)簡易智能量表(MMSE)評分均大于24分；(5)患者均為右利手。除外合并可能影響智能的神經、精神疾病及其他全身性進行性疾病患者。同時收集20例年齡、性別、受教育程度匹配的健康志愿者作為對照組。本研究經過廣西醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準同意，所有被試入組前均被詳細告知并取得其知情同意。

1.2 注意網絡測試 應用注意網絡測試(attention network test，ANT)對執行功能進行評估。被試者坐于電腦前，眼睛距屏幕約60 cm，屏幕中心處有一個“+”為注視點，刺激信號可以是干擾星號“*”分4種:沒有出現、在中心點出現、在中心點上下同時出現(雙重暗示)、在中心點上下分別出現(空間暗示)；也可是靶子“→”有2種:方向一致的5個箭頭(中間一個為靶子)、方向不一致的5個箭頭(中間一個箭頭與其他4個箭頭方向相反)。 要求被試手指置于反應鍵上，正確并迅速判斷靶子的朝向，電腦記錄被試的反應正誤和時間。測試開始前詳細告知被試操作流程及注意事項。整個實驗耗時約25 min。執行控制網絡效率值=雙朝向目標反應時間-朝向一致目標反應時間。

1.3 數據采集 采用荷蘭Philips公司Achieva 3.0T超導磁共振掃描儀。囑被試閉眼、放松，保持全身靜止不動。rs-fMRI掃描：將軸位T2結構像作為定位像，平面回波成像(EPI)序列，TR=2000 ms、TE=30 ms，共31層；視野(FOV)=220 mm×220 mm、層厚=5 mm、層距=1 mm、翻轉角=90°，共180個時間點。

1.4 數據處理

1.4.1 圖像預處理 采用包括基于Matlab 2013b平臺的DPABI軟件對轉換格式后的數據進行預處理：剔除前10個時間點、時間校正、頭動校正(剔除頭動>2.5 mm，轉動>2.5°的數據)、空間標準化、高斯平滑(半寬半高6 mm)、去線性漂移、低頻濾波(0.01～0.08 Hz)處理及回歸協變量。

1.4.2 ROI選取及功能連接分析 采用WFU-PickAtlas軟件基于ALL模板自動提取雙側尾狀核為ROI。采用REST軟件，分別以雙側尾狀核為感興趣區與全腦行靜息態功能連接分析，獲得zFC數據。采用dynamicBC軟件，選用靈活的最小二乘方法分析雙側尾狀核與全腦的動態功能連接，Fixed選擇80。對于所有時間點的功能連接系數，以方差表示隨時間變化的功能連接強度。dFC方差表示連接切換的頻率，該數值越大，表示連接切換強度越頻繁。

2 結 果

2.1 人口學資料 TLE患者組和對照組在性別、年齡、受教育年限方面均無統計學差異(P>0.05)(見表1)。

2.2 行為學測試結果 在注意網絡測試中，與對照組相比，TLE患者組執行控制網絡效率值增大，執行功能損害，差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

2.3 rsFC及dFC結果

2.3.1 rsFC差異腦區結果 與對照組相比，TLE患者組左側尾狀核與左側小腦后葉rsFC減弱(P<0.01，Alphasim校正，體素值>232)；右側尾狀核與右側額葉rsFC增強(P<0.01，Alphasim校正，體素值>233)(見表2、圖1)。

2.3.2 dFC差異腦區結果 與對照組相比，TLE患者組左側尾狀核與右側前扣帶回dFC方差減小(P<0.01，Alphasim校正，體素值>100)，右側尾狀核與右側中央后回dFC方差增大(P<0.01，Alphasim校正，體素值>109)(見表3、圖2)。

2.4 相關性分析結果 提取TLE患者組較對照組差異腦區的rsFC及dFC值分別與執行控制網絡效率值行Pearson相關分析。僅發現TLE患者右側尾狀核與右側額葉的靜息態功能連接強度與執行控制網絡效率呈正相關(r=0.604,P=0.005)(見圖3)。

表1 TLE患者組與對照組人口學資料與行為學結果

*：卡方檢驗；獨立樣本t檢驗,#P<0.05有統計學差異，TLE患者組和對照組比較在性別、年齡、受教育年限方面均無統計學差異，在執行控制網絡效率方面有統計學意義(P=0.003)

表2 rsFC差異腦區

注：MNI為蒙特利爾神經研究所人腦坐標；X、Y、Z為MNI坐標軸(mm)

表3 dFC差異腦區

圖1 TLE患者組與對照組比較rsFC的差異腦區。暖色：TLE患者組較對照組rsFC增強的腦區;冷色：TLE患者組較對照組rsFC減弱的腦區。注：MNI為蒙特利爾神經研究所人腦坐標；X、Y、Z為MNI坐標軸(mm)

圖2 TLE患者組與對照組比較dFC的差異腦區。暖色：TLE患者組較對照組dFC方差增大的腦區;冷色：TLE患者組較對照組dFC方差減小的腦區

圖3 TLE患者右側尾狀核與右側額葉rsFC值與執行控制網絡效率值呈正相關

3 討 論

靜息態功能連接多基于功能連接時間靜態的假設反映大腦某一時刻的功能活動，是研究生理和疾病狀態下腦功能活動常用的分析方法，在很多疾病的研究中得到了廣泛的應用。最近的研究表明功能連接是在時間的維度上自發波動的，波動的連接性可以反映在整個圖像采集過程中大腦意識處理的各種形式，如被動思維、主動活動、記憶形成或注意和覺醒的變化等。而相對于靜息態FC，動態FC可以利用自發波動包含的豐富信息宏觀的反映認知及行為變化的神經活動，具有動態評估腦網絡之間功能活動的優點[5]，有望更好的揭示在整個數據采集過程中的腦功能活動的變化。動態FC技術對噪聲特別敏感，如掃描儀漂移、頭部運動和心跳、呼吸等生理噪音[6]，在預處理過程中減少所有已知噪聲對fMRI時間序列的影響是至關重要的。因此聯合應用rsFC及dFC技術，有利于更全面的評估腦功能活動的變化。

顳葉癲癇患者存在注意功能損害，注意功能由警覺、定向及執行功能 3個成分組成,其中執行功能損害最為常見[7]。在本研究中,TLE患者組的執行控制網絡效率值較對照組顯著降低(P<0.05),表明TLE患者存在執行功能損害。尾狀核作為額葉紋狀體回路的一部分，與執行功能顯著相關[8]。Reyes等[2]發現TLE患者的執行功能損害與額葉-尾狀核系統的破壞有關。此外，在AD、ADHD、ASD等疾病的研究中也發現了執行功能損害與尾狀核的病變相關。尚未有關于TLE患者尾狀核的靜息態及動態功能連接與執行功能關系的研究，因此本研究聯合應用靜息態及動態功能連接技術對顳葉癲癇患者的雙側尾狀核進行了初步的研究。

本文研究表明，TLE患者較對照組左側尾狀核與左小腦后葉rsFC減弱；與右側前扣帶回dFC方差較小。這可能與TLE反復癇樣放電在影響顳葉功能的同時，亦可通過腦區間的纖維束向顳葉外擴散，導致顳葉外相應腦網絡的損害有關。Shirer等[9]對注意網絡的研究發現：雙側執行控制網絡主要分布于前額葉、額葉、頂葉、扣帶回、小腦。小腦不僅參與運動及平衡功能，且同樣涉及語言和執行功能等，其中小腦后葉主要與記憶和執行功能有關[10]。在精神分裂癥患者中發現注意功能損害與小腦的rsFC下降有關[11]。且在容積磁共振研究小腦體積的分析中也表明TLE患者的執行功能障礙與小腦體積減少相關[12]。此外，一項關于網絡成癮患者執行功能損害的fMRI研究表明，其執行功能損害與前額葉、前扣帶回的rsFC下降有關[13]。前扣帶回調節包括語言、執行、注意等在內的多種功能，扣帶回皮質的萎縮和功能障礙與TLE患者的注意功能損害密切相關[14]。與本研究中左側尾狀核與左小腦后葉、右側前扣帶回功能連接降低的觀點一致，表明TLE患者存在執行功能網絡的損害。在我們的研究中，TLE的病灶既有左側也有右側，然而我們并未發現與右側尾狀核功能連接降低的腦區，關于這種改變的原因尚未清楚，有待于進一步的研究。

大腦作為一個功能連接的整體，當某種功能受損時，短期內可通過增強其他腦區的激活來實現代償。本研究中TLE患者的右側尾狀核與右側額葉rsFC增強，與右側中央后回dFC方差增大。且右側尾狀核與右側額葉的靜息態功能連接強度與執行控制網絡效率呈顯著的正相關，即rsFC值越高，執行控制網絡效率值越大，執行功能損害越明顯，提示右側額葉在TLE患者的執行功能網絡中具有一定的作用。我們前期的任務體現fMRI研究也支持右側額葉與執行功能有關系，此外我們前期研究還發現執行功能腦區為右偏側的激活模式[15]。Krmpotich[16]等的研究結果也證實執行功能中關鍵的執行過程落在右側半球。既往運用獨立成分分析方法對注意網絡的研究表明右側顳葉癲癇患者注意網絡受損時，伴有右側額葉、背外側額上回的功能連接增加，考慮與注意網絡受損后的代償作用相關。本研究中右側尾狀核與右側額葉、右側中央后回的功能連接增強，考慮與執行功能網絡受損后的代償作用有關。綜上，右側額葉在執行功能網絡中具有一定的作用，TLE患者執行功能損害后部分腦區的功能連接增強發揮代償作用，且以右側代償為主。

本研究尚具有一定的局限性，本研究樣本量較小，可能會對結果的穩定性造成影響，今后需擴大樣本量進行研究。既往研究表明TLE患者存在尾狀核體積萎縮，但本研究尚未探討尾狀核結構改變與功能連接的關系?？傊狙芯柯摵蠎渺o息態及動態功能連接技術，表明TLE 患者尾狀核的執行控制網絡完整性受到破壞，其網絡內存在代償重構機制，闡明了尾狀核與執行功能損害的關系，為進一步揭示TLE患者執行功能損害提供了基礎和依據。