胱抑素C與腦微出血嚴重程度及其認知功能的相關性

李土明， 鐘 萍， 吳 瀅， 王 瀟， 童舒雯， 游 毅

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指顱內小血管病變所致臨床、認知、影像學和病理表現的綜合征[1]。CSVD臨床表現在急性期主要引起腔隙性腦梗死，慢性期可引起認知功能障礙和精神情感異常。認知功能下降是CSVD最常見及最重要的臨床表現，呈隱匿起病并緩慢進展[2]，約半數血管性認知功能損害系CSVD所致[3]。作為腦小血管病的重要組成部分，腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)可引起血管性認知損害并增高癡呆風險[4]。既往研究發現，胱抑素C與腦微出血嚴重呈正相關[5]，而腦微出血越嚴重，認知功能損害越嚴重[6]，那么胱抑素C與腦微出血患者的認知功能關系如何，目前國內外鮮有相關研究。本文通過測定CMBs患者胱抑素C和認知功能水平，擬探討胱抑素C與腦微出血嚴重程度及其認知功能的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取上海市中西醫結合醫院神經內科2017年4月-2018年3月收治的CMBs患者76例，其中男45例，女38例；年齡53～69歲，平均(62±4)歲。納入標準：在頭部磁共振(Susceptibility Weighted Imaging，SWI)中呈現為圓形或卵圓形、質地均勻、邊界清楚、直徑2～5 mm，最大直徑<10 mm的局灶性低信號區，周圍無水腫，相應部位的T1、T2序列上沒有顯示出高信號[7]。排除標準：(1)外傷性彌漫性軸索損傷；(2)鈣化或鐵沉積、血管流空影及海綿狀血管瘤；(3)磁共振血管造影(MRA)顯示顱內大血管≥50%狹窄者；(4)頸部血管超聲證實顱外大血管≥50%狹窄者；(5)合并其他嚴重疾病，如休克、顱內腫瘤、重度肝腎功能不全等。

選擇同期年齡、性別、受教育程度相匹配的上海市中西醫結合醫院門診體檢健康者為對照組72例(男38例，女34例)，年齡50～68歲，平均(61±5)歲，頭部MRI未見異常，神經系統檢查未見異常。兩組研究對象的性別、年齡差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性(見表1)。

本研究方案獲上海市中西醫結合醫院倫理委員會批準(批號2017-025-1)及患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄并對比兩組研究對象的基線資料及實驗室檢查結果，包括性別、年齡、高血壓病、糖尿病、入組時收縮壓/舒張壓、胱抑素C水平、認知功能測定等。按照頭部磁敏感加權成像(SWI)上總的腦微出血灶個數，依照Gao等[8]方法將腦微出血組分為3級：1級(1個)、2級(2～5個)、3級(>5個)，比較不同腦微出血嚴重程度間胱抑素C水平和認知功能水平的差異。探討胱抑素C與腦微出血嚴重程度及其認知功能的關系。

1.2.2 影像學檢查 采用德國西門子公司3.0T磁共振儀進行SWI檢查，腦微出血診斷標準：在SWI序列上表現為均勻一致直徑2～10 mm的卵圓形信號缺失區，周圍無水腫，需排除血管間隙、軟腦膜的含鐵血黃素沉積、鈣化灶、動脈遠端分支的流空影等其他原因[7]。由2名具有5 y以上工作經驗的神經影像醫師對常規MRI和SWI圖像進行分析，記錄微出血的數量，意見不一致時通過協商決定。

1.2.3 胱抑素C的檢測方法 所有患者次日清晨空腹抽取肘靜脈血4 ml，由上海市中西醫結合醫院檢驗科使用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀測定胱抑素C，胱抑素C正常范圍為<1.03 mg/L。

1.2.4 認知功能測定 采用蒙特利爾認知量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)北京版，該量表包括交替連線測驗、視空間與執行功能、命名、記憶力、注意力、句子復述詞語流暢性、抽象、延遲回憶和定向力這11項檢查內容，共計30分。正常值范圍：文盲(未受教育)組≥13分;小學(受教育年限≤6 y)組≥19分;中學或以上(受教育年限>6 y)組≥24分。

2 結 果

2.1 腦微出血組和對照組一般資料比較 腦微出血組高血壓病比例明顯高于對照組，組間差異有統計學意義(均P<0.05)；兩組年齡、性別、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史的差異均無統計學意義(均P>0.05)(見表1)。

2.2 腦微出血患者與體檢健康者血壓、胱抑素C水平、MoCA評分比較 腦微出血組收縮壓、舒張壓及胱抑素C水平均高于對照組，組間差異均有統計學意義(均P<0.01)；腦微出血組MoCA評分低于對照組，組間差異有統計學意義(P<0.01)(見表2)。

2.3 不同嚴重程度的腦微出血患者胱抑素C水平比較 76例腦微出血組患者1級18例，2級32例，3級26例，其胱抑素C水平分別為(1.06±0.29)、(1.20±0.31)、(1.46±0.35)mg/L，組間差異有統計學意義(F=9.08，P<0.01)；其MoCA評分分別為(23.76±1.86)、(22.78±0.87)、(21.38±1.03)mg/L，組間差異有統計學意義(F=16.52，P<0.01)。

2.4 胱抑素C水平與腦微出血嚴重程度的相關性 對腦微出血患者胱抑素C水平與腦微出血數進行相關分析，結果顯示胱抑素C水平與腦微出血數呈正相關(r=0.4186，P=0.0002)，提示胱抑素C水平越高，腦微出血數越多，腦微出血越嚴重；對腦微出血患者胱抑素C水平與MoCA評分進行相關分析，結果顯示胱抑素C水平與MoCA評分呈負相關(r=-0.6483，P=0.0001)，提示胱抑素C水平越高，腦微出血患者MoCA評分越低，認知功能損害越嚴重。

表1 腦微出血組與對照組一般資料比較

與對照組比較*P>0.05，差異無統計學意義；與對照組比較#P<0.05，差異有統計學意義

表2 腦微出血患者與對照組收縮壓、舒張壓、胱抑素C、MoCA評分比較

與對照組比較*P<0.05，差異有統計學意義

3 討 論

隨著人口老齡化的加速和腦血管疾病危險因素的高發，腦小血管病(CSVD)日益增多，越來越受到廣大研究者的重視。腦微出血(CMBs)屬于CSVD的一種類型，是由于腦小血管壁嚴重損害、血液從血管壁滲出、形成含鐵血黃素在腦實質沉積為主要特征的亞臨床損害。臨床上，CMBs雖無明顯癥狀和體征，但其危害極大，不僅可增加出血性、缺血性卒中風險，還可增加癡呆的風險[9]。“AGES”研究也顯示，腦內出現≥ 3個微出血灶可增加所有類型癡呆癥發生的風險，對記憶和腦信息處理速率的影響最為顯著[10]。腦深部微出血和混合型腦微出血更易導致記憶力下降，腦葉微出血則主要影響腦信息處理速率。

現有研究表明腎功能損害與CSVD損害存在密切聯系[11]，這與腎和腦在解剖結構和血流動力學特點上諸多相似有關。高血壓是CSVD發生發展的重要因素[12]，在本研究中，CMBs患者高血壓比例、入組時收縮壓/舒張壓水平均明顯高于正常對照組。高血壓繼發導致腎和腦小血管等靶器官損傷從而引起腎臟損害標志物水平的改變和CMBs的存在[13]。現已有研究表明作為可敏感反映腎小球濾過功能的指標-胱抑素C亦可較敏感地反映腦小血管損傷[14]。本研究結果顯示，CMBs患者血清胱抑素C水平明顯高于正常對照組。Zhang等研究[15]發現，急性腦梗死患者中，有CMBs的患者血清胱抑素C水平高于無CMBs的患者，且胱抑素C水平與腦深部、腦葉、小腦幕下微出血均相關。CMBs患者胱抑素C明顯高于正常對照組，其機制可能是因為胱抑素C參與炎癥發生發展、動脈硬化性血管病變的病理過程有關[16]。高水平的胱抑素C通過調節半胱氨酸蛋白酶活性，抑制組織蛋白酶，參與細胞外基質的產生和降解；高水平的胱抑素C 還能影響中性粒細胞的吞噬與趨化功能，參與炎癥反應，而細胞外基質及血管重塑和炎癥反應導致動脈硬化形成。另外，本研究通過SWI上微出血數量進行嚴重程度分級，觀察到血清胱抑素C水平隨著CMBs嚴重程度加重而升高，意味著患者血清胱抑素C水平越高，則CMBs可能越多。

CMBs與認知功能障礙關系密切。鹿特丹研究顯示，CMBs數量>4個可引起認知功能下降，腦葉微出血與執行功能、信息處理和記憶功能下降有關，其他部位微出血與執行功能和運動速度下降有關，在平均隨訪4.8 y時，有72例患者發展為癡呆，其中有53例為阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，多因素分析顯示CMBs會增高癡呆風險[17]。有薈萃分析表明，CMBs患者發生認知障礙的風險較無CMBs的相比，比值比為3.54，在定向力、注意力、計算能力和延遲回憶等認知閾尤為明顯[18]。本研究結果也顯示CMBs患者MoCA評分低于對照組，存在明顯的認知功能障礙，且CMBs越嚴重，認知功能障礙越嚴重。另外，本研究亦顯示胱抑素C水平與MoCA評分呈負相關，提示胱抑素C水平越高，認知功能障礙越嚴重。

綜上所述，本研究結果顯示腦微出血患者血清胱抑素C水平明顯高于正常對照組，血清胱抑素C水平越高，腦微出血越嚴重，認知功能障礙越嚴重。本研究不足之處為單中心小樣本研究，今后需多中心大樣本前瞻性臨床試驗進一步探討和證實。