血糖變異性對重癥急性卒中患者預(yù)后的影響

朱繼文， 李 雯， 袁 方， 康 濤， 江 文

重癥腦血管病是一組導(dǎo)致患者神經(jīng)功能重度損害，并可出現(xiàn)呼吸、循環(huán)等多系統(tǒng)功能嚴(yán)重障礙的腦血管病，具有極高的死亡率與致殘率[1]，其急性期的治療策略決定了患者的預(yù)后，血糖管理是急性期治療階段綜合管理中的核心環(huán)節(jié)。正常人群的血糖水平存在生理性波動(dòng)，而在危重患者中血糖波動(dòng)性(變異性) (glucose variablity,GV)更為明顯，GV不依賴患者的平均血糖值，而與胰島素抵抗、組織灌注水平變化以及細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變等多種因素相關(guān)，并且研究發(fā)現(xiàn)GV是重癥患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[2]，無論平均血糖水平如何，重癥患者血糖變異度越大，死亡率越高[3]。然而針對重癥卒中患者急性期血糖控制的靶標(biāo)值，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，并且GV與重癥急性卒中患者預(yù)后的關(guān)系仍未得到足夠重視。本研究通過分析重癥急性卒中患者的GV與預(yù)后的關(guān)系，為重癥急性卒中患者預(yù)后判斷提供新的判別指標(biāo)，同時(shí)為重癥急性卒中患者血糖水平調(diào)控目標(biāo)提供理論依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年5月-2017年8月期間在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科監(jiān)護(hù)室住院的重癥急性卒中患者。診斷參照符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的《中國腦血管病防治指南》診斷要點(diǎn)，并經(jīng)頭部斷層掃描(CT)或磁共振(MRI)證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)發(fā)病72 h內(nèi)的重癥卒中患者；(3)格拉斯哥昏迷評分(glasgow coma scale，GCS)≤12分[4]或美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national Institute of health stroke scale，NIHSS)評分≥17分[1]；(4)住院時(shí)間>3 d；(5)具備24 h血糖監(jiān)測結(jié)果(4 h監(jiān)測一次的靜脈血糖值)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并Ⅰ型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒；(2)外傷導(dǎo)致的急性腦血管事件；(3)伴有嚴(yán)重心、肝、腎疾病；(4)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者；(5)內(nèi)分泌及血液系統(tǒng)等少見原因繼發(fā)的腦卒中；(6)惡性腫瘤疾病史；(7)妊娠及哺乳期婦女。所有患者均采用常規(guī)血糖控制，血糖控制為7.7～10.0 mmol/L[5,6]。本研究為回顧性分析不涉及倫理學(xué)問題。

1.2 研究方法 自行編制調(diào)查表，由經(jīng)培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查記錄。記錄內(nèi)容包括患者的基本資料和病史，評定入院時(shí)內(nèi)GCS評分，NIHSS評分，記錄住院期間院內(nèi)感染及類型，機(jī)械通氣情況，入院血糖，24 h血糖監(jiān)測結(jié)果(4 h監(jiān)測一次的靜脈血糖值)。GV指標(biāo)包括：住院期間的平均血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)、血糖變異系數(shù)(coefficient variation，CV)。 血糖SD為住院期間所有血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差；血糖CV為血糖標(biāo)準(zhǔn)差/血糖平均值×100。根據(jù)血糖變異系數(shù)將患者分為4組(<15%、15%～30%、31%～50%、>50%)。以患者出院3個(gè)月改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)用來衡量患者的神經(jīng)功能恢復(fù)狀況，分為預(yù)后良好(mRS≤2分)和預(yù)后不良(mRS>2分)。自變量的定義：(1)糖尿病史界定為空腹血糖≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或長期口服降糖藥控制血糖[7]；(2)高血壓病界定為患者非同日兩次以上所測血壓≥140/90 mmHg(收縮壓≥140或舒張壓≥90)，或患者長期口服降壓藥控制血壓[7]；(3)高脂血癥界定為總膽固醇>5.69 mmol/L和(或) 甘油三酯>1.69 mmol/L和(或)低密度脂蛋白>3 mmol/L[8];(4)肺炎參考英國胸腔協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用IBM SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合條件者采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合者采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用多變量Logistic回歸分析確定重癥急性腦卒中患者的預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)。P< 0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 本次研究共納入重癥急性卒中患者455例，其中35例因未在入院期間進(jìn)行24 h內(nèi)血糖監(jiān)測而被排除，最終420例納入分析。缺血性卒中297例(70.7%)，出血性卒中123例(29.3%)。3 m預(yù)后良好組207例(男116例，女91例)，預(yù)后不良組213例(男111例，女102例)。除年齡外，兩組患者的人口學(xué)特征、既往病史分布相近無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。預(yù)后不良組與預(yù)后良好組相比，NIHSS評分和急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)顯著升高(P<0.001)，GCS評分顯著下降(P<0.001)。預(yù)后不良組的肺炎、鼻飼飲食及機(jī)械通氣發(fā)生率高于預(yù)后良好組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(見表1)。

2.2 血糖指標(biāo)比較 預(yù)后良好組的入院血糖、住院期間的平均血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)及分類均與預(yù)后不良存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(見表2)。

2.3 影響預(yù)后不良的相關(guān)性分析 重癥急性腦卒中患者的年齡、肺炎、APACHE Ⅱ評分、NIHSS評分、機(jī)械通氣、鼻飼營養(yǎng)均與患者出院3 m的mRS評分呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r= 0.394、0.376、0.553、0.465、0.366、0.414,P<0.001)。血糖標(biāo)準(zhǔn)差、平均血糖變異系數(shù)均與患者出院3 m后的mRS評分也具有顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.277、0.201，P< 0.001)。GCS評分與患者出院3 m的mRS 評分呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.425，P<0.001)。

2.4 影響預(yù)后不良相關(guān)因素的Logistic回歸分析 多變量Logistic回歸分析顯示，年齡、NIHSS評分、GCS評分、APACHE Ⅱ評分、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)、血糖變異系數(shù)分類是影響重癥急性腦卒中患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素(見表3)。

表1 出院3 m預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的臨床資料對比

P< 0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。*：卡方檢驗(yàn)；#：Mann-Whitney U檢驗(yàn)

表2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的血糖指標(biāo)對比

P< 0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。*：卡方檢驗(yàn)；#：Mann-Whitney U檢驗(yàn)

表3 急性重癥腦血管病患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素分析(多變量Logistic回歸)

P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

3 討 論

近年來血糖及其變異性成為重癥領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)，受到國內(nèi)外越來越多研究者的關(guān)注，但針對重癥急性卒中患者GV的研究卻很少。本研究通過對西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科ICU重癥急性卒中患者的住院資料進(jìn)行回顧性分析，依據(jù)mRS評分劃分為預(yù)后良好組及預(yù)后不良組，先進(jìn)行臨床資料分析顯示，年齡、GCS評分、NIHSS評分、APACHE Ⅱ評分、肺炎、鼻飼飲食、機(jī)械通氣在兩組之間存在顯著差異，再進(jìn)行血糖指標(biāo)比較發(fā)現(xiàn)入院血糖、平均血糖兩組間無顯著差異、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、平均血糖變異系數(shù)在兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且發(fā)現(xiàn)年齡、NIHSS評分、GCS評分、APACHE Ⅱ評分、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)、血糖變異系數(shù)分類與mRS評分有相關(guān)性，確定是影響重癥急性腦卒中患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。

本研究發(fā)現(xiàn)重癥急性卒中患者預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的年齡、NIHSS評分、GCS評分、APACHE Ⅱ評分具有顯著差異，并且是重癥急性卒中患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素，其結(jié)果與既往研究相符[10,11]。之前的研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的卒中患者在急性期都會(huì)出現(xiàn)一過性的高血糖[12]，重癥急性卒中患者即使沒有糖尿病病史，應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生也有30%～40%患者會(huì)出現(xiàn)血糖的升高[13]。高血糖的發(fā)生通過乳酸的堆積及細(xì)胞內(nèi)酸中毒導(dǎo)致卒中缺血半暗帶區(qū)向梗死轉(zhuǎn)化[14]，而且高血糖常常伴有胰島素升高，進(jìn)而損害溶解纖維蛋白的通路，導(dǎo)致降解纖維蛋白治療的效果下降，加劇腦損害[15]。對于急性腦缺血的患者無論是急性還是慢性血糖升高均可以通過干擾內(nèi)皮源性一氧化氮的代謝損害血管壁[16]。重度的血糖升高還會(huì)因?yàn)檠獫{滲透壓改變，影響組織細(xì)胞的形態(tài)及功能，并通過抑制免疫、損害線粒體功能、增加氧自由基生成等機(jī)制損害人體組織器官，與重癥患者的死亡率明顯相關(guān)[17]。近期研究發(fā)現(xiàn)重癥腦損傷患者的預(yù)后不僅與高血糖相關(guān)，而且對低血糖更敏感，不僅嚴(yán)重低血糖(<2.2 mmol/L)時(shí)死亡率明顯增加，即使是輕度的低血糖(2.3～3.9 mmol/L)也對死亡率有所影響[18]。這是因?yàn)閷τ谏窠?jīng)危重患者，腦對葡萄糖的需要量增加，從而對低血糖損傷更加不耐受，給中樞神經(jīng)系統(tǒng)帶來不可逆的損傷，因此監(jiān)測血糖的代謝對于急性卒中患者有重要意義。

GV是指血糖水平的波動(dòng)范圍，即峰值與谷值之間變動(dòng)的非穩(wěn)定狀態(tài)，本研究將平均血糖及標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)作為GV指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)血糖標(biāo)準(zhǔn)差及變異系數(shù)在重癥急性腦卒中患者預(yù)后良好及預(yù)后不良之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，并且是其預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素，而平均血糖兩組之間并無差異。2008年Krinsley等回顧分析8 y共3252例ICU患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)無論平均血糖水平如何，GV(采用平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差作為指標(biāo))增高，患者死亡率越高[3]，這與我們研究結(jié)果相符。隨后他們繼續(xù)進(jìn)行研究，回顧了10 y共4084例ICU患者(無論是否合并糖尿病)的資料，采用變異系數(shù)作為GV指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的血糖變異系數(shù)增高，死亡率越高[3]。國內(nèi)許多研究也發(fā)現(xiàn)，GV與神經(jīng)重癥患者的死亡率明顯相關(guān)[19,20]。GV亦被證實(shí)與急性心肌梗死、冠脈斑塊、心衰等心血管疾病患者的死亡率相關(guān)[21,22]。然而針對重癥急性腦卒中患者GV的研究仍然很少，究其潛在機(jī)制可能并不是完全清楚，可能與氧化應(yīng)激損傷情況下，高血糖狀態(tài)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷和血管功能異常，及反復(fù)血糖波動(dòng)誘發(fā)炎性細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而加重炎性反應(yīng)有關(guān)[23]。

常用的GV的評估方式有很多種，但臨床上多以平均血糖及血糖SD、血糖CV為研究GV的指標(biāo)[24]。目前國際上常用靜脈血-血生化儀為標(biāo)準(zhǔn)，本研究運(yùn)用的是毛細(xì)血管-血糖儀法，雖然與標(biāo)準(zhǔn)法可能存在一定差異，使結(jié)果的準(zhǔn)確率受到影響，但是臨床上的可操作性強(qiáng)[25]。為了避免誤差本研究采用4 h檢測一次患者的靜脈血糖來計(jì)算GV。本研究發(fā)現(xiàn)重癥腦血管患者出院3 m預(yù)后良好患者的血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)均與預(yù)后不良患者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且我們進(jìn)一步對于血糖變異系數(shù)進(jìn)行了分層比較，可以發(fā)現(xiàn)在預(yù)后不良組中，平均血糖變異系數(shù)在31%～50%與>50%組，分別占到39.0%、25.8%較預(yù)后良好組明顯升高，提示預(yù)后不良組血糖的波動(dòng)范圍較預(yù)后良好組血糖的波動(dòng)范圍更大。

綜上所述，本研究認(rèn)為血糖的變異性與重癥急性卒中患者的預(yù)后不良有關(guān)，并且是其預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。GV越高其預(yù)后越差。故在臨床工作中，24 h動(dòng)態(tài)監(jiān)測血糖是非常必要的，其能真實(shí)反映重癥急性卒中患者血糖波動(dòng)的情況，根據(jù)監(jiān)測情況及時(shí)調(diào)整降糖藥物的運(yùn)用，對于臨床醫(yī)師來說有效的控制血糖而非單純的降低血糖水平更加重要，減少血糖的波動(dòng)，將血糖控制在合理范圍內(nèi)，能夠提高患者的預(yù)后，然而降低重癥急性卒中患者的血糖的變異性對臨床醫(yī)師的綜合管理仍是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。