CACNA1C基因在精神障礙中的遺傳影像學研究進展☆

蘇文君 王繼軍

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）、雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）等精神障礙具有高度遺傳性特征[1-3]。電壓門控 Ca2+通道 α-1C亞通道 （calcium voltage-gated channel subunit alpha1 C，CACNA1C）基因作為精神障礙的風險基因，其全基因組顯著性已經在全基因組關聯研究（genomewide association study，GWAS）中得到反復證實[1-3]。 遺傳影像學技術結合多模態影像學和遺傳學的方法，通過觀察并量化遺傳背景下的腦影像特征，將分子細胞水平發現與系統水平發現聯系起來，比行為學測量結果表現出更高程度的外顯性[4]。該方法可以用于探討精神障礙的病理生理學機制，進一步解釋遺傳變異影響精神障礙易感性的機制，為開發其個體化治療的新靶點提供研究基礎[5]。近年來有許多從遺傳影像學角度探討精神障礙中CACNA1C基因對腦結構及功能影響的研究，本文對其做以綜述。

1 CACNA1C基因簡介

CACNA1C基因位于12號染色體短臂（12p13.3），也稱為Cav1.2，編碼 α-1C亞基，該蛋白是電壓門控L-型 Ca2+通道（L-type calcium channel，LTCC）的組成部分，在中樞神經系統中廣泛表達[6]，并在學習和空間記憶、情景記憶、恐懼記憶、樹突發育以及神經元連接的形成、退化和修飾等過程中發揮重要作用[6-10]。LTCC通過調節可興奮性細胞的膜電位而調控Ca2+內流[6]，Ca2+通過LTCC在突觸后神經元內流，激活環磷腺苷效應元件結合蛋白 （cyclic adenosine monophosphate response element binding，CREB） 磷酸化，CREB與腦源性神經營養因子 （brain derived neurotrophic factor，BDNF）內的 Ca2+反應元件結合并調控基因轉錄，從而在學習和記憶過程中發揮重要作用[7-8]。LTCC還調控非N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）依賴的長時稱增強（long-term potentiation，LTP）而影響突觸可塑性[8]。動物研究顯示，CACNA1C基因沉默的小鼠表現出海馬CA1區域非NMDAR依賴的LTP缺失[9]；……