多發性骨髓瘤患者PLR變化及其與臨床病理特征和預后的關系

谷文蓉，馮獻啟， 聶淑敏，黃俊霞，李曉娟，周靜靜，高燕，王偉，孟繁軍

(1 青島大學，山東青島266555；2 青島大學附屬醫院)

多發性骨髓瘤(MM)是一種漿細胞惡性增殖性疾病，是血液系統常見的惡性腫瘤之一，多發于中老年人。隨著蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)、免疫調節劑(如沙利度胺、來那度胺)等新藥研發與臨床應用以及造血干細胞移植開展，MM患者生存期明顯延長，但目前仍無法治愈。近年研究發現，炎癥和免疫反應可誘發腫瘤的發生、發展[1]。血小板與淋巴細胞比值(PLR)是反映機體炎癥和免疫反應狀態的指標，現已證實，其與卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤患者預后有關[2，3]。但PLR與MM關系的研究鮮有報道。本研究觀察了MM患者PLR變化，并探討其與患者臨床病理特征和預后的關系。現分析結果并報告如下。

1 臨床資料

選擇2009年1月～2017年1月在青島大學附屬醫院就診的MM患者180例(MM組)。所有患者符合《中國多發性骨髓瘤診治指南》(2015年修訂版)中的診斷標準。納入標準:①骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和(或)組織活檢證實有漿細胞瘤；②血清和(或)尿出現單克隆M蛋白；③存在高鈣血癥(校正血清鈣>2.75 mmol/L)、腎功能損害(肌酐清除率<40 mL/min或肌酐>177 μmol/L)、貧血(血紅蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L)、溶骨性破壞等任何一項。排除合并感染、肝腎疾病、自身免疫性疾病、其他部位惡性腫瘤和嚴重營養不良者。其中，男106例、女74例，年齡35～88歲、中位年齡62歲；免疫分型:IgG型81例，IgA型41例，輕鏈型43例，未分泌型15例；國際分期系統(ISS)分期:Ⅰ期21例，Ⅱ期88例，Ⅲ期71例；治療方案:VAD方案(長春地辛+阿霉素+地塞米松)53例，VDT方案(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)47例，其他方案80例。同期選擇在青島大學附屬醫院體檢的健康者90例，男48例、女42例，年齡25～81歲、中位年齡52歲。兩組性別、年齡具有可比性。本研究經青島大學附屬醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象知情同意。

2 方法與結果

2.1 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件。計量資料以M(P25，P75)表示，結果比較采用Mann-Whitney檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征(ROC)曲線評估PLR預測MM患者預后的價值。生存分析采用Kaplan Meier法，生存率比較采用Log Rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2.2 兩組PLR比較 MM組入院次日、對照組體檢日采集清晨空腹肘靜脈血2～3 mL，采用XN-9000血液分析儀及其配套試劑計數血小板和淋巴細胞，計算PLR。結果顯示，MM組與對照組PLR分別為100.00(96.96，130.98)、110.57(59.37，158.57)，兩組比較P<0.05。

2.3 PLR與MM患者臨床病理特征的關系 繪制PLR預測MM的ROC曲線，結果顯示，PLR預測MM的ROC曲線下面積為0.579(95%CI:0.518～0.686，P<0.05)，其cut off值為117.92。以其cut off值為界值，將MM患者分為低PLR者(<117.92)108例、高PLR者(≥117.92)72例，分析PLR與MM患者臨床病理特征的關系。結果見表1。

表1 PLR與MM患者臨床病理特征的關系[例(%)]

2.4 PLR與MM患者預后的關系 180例患者中，采用VAD方案治療53例、VDT方案治療47例，其余80例因病情程度、經濟條件、化療耐受性等接受含或不含VAD、VDT方案的2種及以上的治療方案，如PD、PCD、PAD方案等。隨訪截至2018年6月30日，低PLR者與高PLR者中位生存期分別為16(1～59)、24(1～66)個月，二者比較P<0.05。

3 討論

MM是一種中老年人常見的血液系統惡性腫瘤，近年來其發病率逐年升高。MM起病徐緩，早期無明顯癥狀，容易被誤診[4]。隨著新藥不斷問世及檢測手段提高，MM診斷和治療得以不斷改進和完善，但目前仍無法治愈。因此，探究影響MM預后的精準指標，可為其危險分層、預后評估及治療評價等提供更多醫學證據。

近年研究發現，骨髓微環境變化與MM的發生、發展密切相關，骨髓微環境可通過釋放各種細胞因子和生長因子(如IL-6、血管內皮生長因子和胰島素樣生長因子1)，不僅能調節骨髓瘤細胞的生長、存活和遷移，還能參與疾病耐藥的產生[5，6]。骨髓微環境的兩大基本特點是炎癥與免疫[7]。PLR作為一個反映機體炎癥和免疫反應狀態的指標，已被證實與乳腺癌、卵巢癌、食管癌等惡性腫瘤患者預后有關[2，3，8，9]。血小板是止凝血的主要成分之一，可通過分泌血小板衍化生長因子、轉化生長因子等參與機體炎癥反應，促進腫瘤的發生、發展[10]。血小板還可促進腫瘤血管生成和細胞外基質降解，并通過釋放黏附分子和生長因子，促進腫瘤的生長和轉移等[11]。另外，機體與腫瘤細胞的相互作用可產生大量的細胞因子，這些細胞因子可刺激骨髓中巨核細胞向血小板分化[12]。腫瘤細胞還可通過釋放血管內皮生長因子和二磷酸腺苷等誘導巨核細胞分化和血小板聚集[13]。淋巴細胞是體內重要的免疫細胞，其可通過特異性和非特異性免疫反應，發揮抗腫瘤作用[14]。當機體免疫功能異常、抗腫瘤能力下降時，會導致淋巴細胞數量相應減少，這為腫瘤細胞的發生、發展提供了有利條件[15]。因此，PLR有可能與腫瘤的發生、發展有關。但目前關于PLR與MM關系的研究甚少且結論不一。

本研究結果顯示，MM組PLR明顯低于對照組，推測PLR有可能作為反映MM發生、發展的指標之一。Shi等[16]研究發現，低PLR的MM患者較高PLR的MM患者ISS分期更晚、β2微球蛋白更高、血紅蛋白更低，進一下分析高、低PLR的MM患者總生存期和無疾病進展期發現，低PLR的MM患者預后更差。Wongrakpanich等[17]研究發現，高PLR的MM患者與低PLR的MM患者在白蛋白、ISS分期上存在明顯統計學差異，但二者中位生存期比較并無統計學差異。本研究通過繪制PLR預測MM的ROC曲線，以其cut off值為界值，將MM患者分為低PLR者、高PLR者，結果顯示，低PLR者與高PLR者僅血清白蛋白比較有統計學差異，與以往報道[17]基本一致。MM患者血清白蛋白水平與骨髓瘤細胞生長因子IL-6活性呈負相關關系[18]。IL-6可促進骨髓瘤細胞生長，還可刺激破骨細胞產生溶骨性病變，導致骨質損害[19]。但PLR與血清白蛋白的具體關系還有待進一步研究。本研究通過生存分析發現，低PLR者較高PLR者中位生存期更短，表明PLR不僅可反映機體炎癥與免疫反應狀態，還可反映MM患者腫瘤負荷情況。

綜上所述，MM患者PLR明顯降低，低PLR者預后更差。PLR具有獲取簡單、使用便捷、對患者傷害小等特點，可初步評估MM患者預后。