阿達木單克隆抗體治療強直性脊柱炎有效性與安全性的系統評價

張宇，穆小平，蘭敏東，羅楊明，歐裕福，李柱海，韋建勛

(1 廣西壯族自治區人民醫院，南寧530021；2 德國吉森大學附屬醫院；3 廣西醫科大學附屬武鳴醫院；4 梧州市中醫醫院)

強直性脊柱炎是一種以中軸關節非特異性炎癥為主的全身進行性風濕性疾病，主要侵犯脊柱，并累及骶髂關節及其周邊關節[1～4]。目前尚無特效治療方法，藥物治療主要以非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善病情抗風濕藥(DMARDs)為主[5,6]。由于治療時間長、服藥種類多，部分患者不能耐受NSAIDs和DMARDs所致的不良反應，如胃腸道反應、肝腎功能損害等，治療依從性差，甚至中斷治療，導致病情反復。生物制劑因參與炎癥或免疫反應過程，能夠發揮抗炎、止痛、緩解肌肉僵硬和改善功能等作用，已經被列為強直性脊柱炎的一線治療藥物[7，8]。阿達木單克隆抗體是一種完全人源化的、針對TNF-α的單克隆抗體，對類風濕關節炎有較好的臨床效果[9]。2014年美國風濕病學年會首次發布，對伴有關節外表現的強直性脊柱炎患者優先應用單克隆抗體類TNF-α拮抗劑藥物。雖然阿達木單克隆抗體治療強直性脊柱炎的前景較好，但目前仍缺乏嚴格的循證醫學證據。本研究通過Meta分析方法系統評價阿達木單克隆抗體治療強直性脊柱炎的有效性和安全性，旨在為阿達木單克隆抗體治療強直性脊柱炎提供循證醫學證據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由2名檢索員獨立采用檢索式檢索PubMed、Embase、Cochrane、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、維普數據庫和萬方數據庫中公開發表的阿達木單克隆抗體治療強直性脊柱炎的隨機對照研究。中文檢索詞:阿達木單克隆抗體、抗腫瘤壞死因子α、強直性脊柱炎；英文檢索詞:Adalimumab、biologic agents、anti-tumor necrosis factor alpha、TNF-α and ankylosing spondylitis、AS。檢索時限為建庫至2018年1月。根據不同數據庫特點，采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索。對檢索到的文獻查閱全文，并追溯其參考文獻。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準:①研究類型:所有采用阿達木單克隆抗體治療強直性脊柱炎的臨床效果和安全性的隨機對照研究，無論是否實施盲法；②研究對象:臨床確診的成年強直性脊柱炎患者且符合阿達木單克隆抗體應用指征；③干預措施:觀察組采用阿達木單克隆抗體治療，對照組采用安慰劑治療；④結局指標:強直性脊柱炎疾病活動性指數(BASDAI)評分、腰背疼痛評分、夜間疼痛評分、C反應蛋白變化及不良反應情況。排除標準:①征稿啟事、評論、病例報道、系統綜述或會議論文；②無對照的臨床研究或非隨機對照研究；③對照組給予阿達木單克隆抗體治療；④治療前使用過其他生物制劑；⑤療效判斷指標不明確；⑥原始文獻不完整或不能提供具體數據；⑦重復發表文獻或會議摘要；⑧尚未公開發表文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究人員按照制定的納入標準與排除標準獨立閱讀文獻標題與摘要，對可能符合納入標準的文獻獲取全文，篩選評價。如有篩選或評價分歧，商討解決或通過第三方裁決。資料提取內容包括納入文獻的基本特征(如作者、發表時間、患者來源、病例數等)、治療措施(藥物名稱、劑量、用法和給藥途徑)、BASDAI評分、腰背疼痛評分、夜間疼痛評分、C反應蛋白變化及不良反應情況。在涉及含有多組研究的臨床隨機對照研究時，提取與本研究相關的觀察組與對照組。

1.4 納入文獻質量評價 文獻質量評價由2名研究人員按照評價標準獨立完成。如有爭議，請第三方裁決。按照Jadad評分標準對納入研究的每篇文獻質量進行評價。Jadad量表內容包括:①是否進行隨機分配以及隨機分配方法是否正確；②是否采用盲法以及盲法實施是否正確；③有無失訪或退出；④是否做到分配隱藏以及分配隱藏是否恰當。Jadad評分0～2分為低質量文獻，3～5分為高質量文獻。

1.5 分析方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.2統計軟件包進行Meta分析。各研究異質性分析采用I2檢驗。如果I2≤50%，則認為各研究間不具有統計學異質性，采用固定效應模型分析；如果I2>50%，則認為各研究間具有統計學異質性，采用隨機效應模型計算合并效應量。采用漏斗圖分析發表偏倚。計數資料以比值比(OR)及95%CI表示，計量資料以加權均數差(WMD)及95%CI表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征 檢索到的文獻經篩選、剔除，共有7篇文獻[10～16]納入研究。7篇文獻均為英文文獻，2篇文獻[13，15]研究地點在國內，其余研究地點在國外。2篇文獻[10,15]為同一個研究項目，但發表作者以及結局指標不同，故予以納入。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

注：①為BASDAI評分，②為C反應蛋白，③為腰背疼痛評分，④為夜間疼痛評分，⑤為不良反應。

2.2 文獻質量評價 納入的7篇文獻均為隨機雙盲研究，提及退出或失訪。其中，4篇文獻[10～12，14]分配隱藏不清楚，Jadad評分均為4分；3篇文獻[13，15，16]分配隱藏恰當，Jadad評分均為5分。納入文獻總體質量較高。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 BASDAI評分 5篇文獻[10,12～14，16]報告了阿達木單克隆抗體40 mg與安慰劑治療后BASDAI評分改變情況。各研究間不具有異質性(I2=0)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，觀察組與對照組BASDAI評分比較差異有統計學意義(WMD=-1.80，95%CI:-1.84～-1.75)。

2.3.2 腰背疼痛評分 5篇文獻[10～13,16]報告了阿達木單克隆抗體40 mg與安慰劑治療后腰背疼痛評分改變情況。各研究間存在明顯異質性(I2=100%)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，觀察組與對照組腰背疼痛評分比較差異有統計學意義(WMD=-14.68，95%CI:-26.65～-2.71)。

2.3.3 C反應蛋白 5篇文獻[10,12～14，16]報告了阿達木單克隆抗體40 mg與安慰劑治療后C反應蛋白改變情況。各研究間存在明顯異質性(I2=87%)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，觀察組與對照組C反應蛋白比較差異有統計學意義(WMD=-4.06,95%CI:-6.48～-1.63)。

2.3.4 夜間疼痛評分 4篇文獻[10～12，16]報告了阿達木單克隆抗體40 mg與安慰劑治療后夜間疼痛評分改變情況。各研究間存在明顯異質性(I2=100%)，采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，觀察組與對照組夜間疼痛評分比較差異有統計學意義(WMD=-9.25，95%CI:-17.37～-1.12)。

2.3.5 不良反應 4篇文獻[10，13，15，16]報告了阿達木單克隆抗體40 mg與安慰劑治療后不良反應情況。各研究間存在異質性(I2=52%),采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，觀察組與對照組不良反應情況比較差異有統計學意義(OR=1.53，95%CI:1.14～2.05)。

2.4 發表偏倚和異質性分析 發表偏倚分析:漏斗圖結果顯示，納入研究的散點為不對稱性分布，說明存在一定的發表偏倚。異質性分析:所納入的研究對象為強直性脊柱炎患者，治療前均排除曾應用過TNF-α拮抗劑，強直性脊柱炎治療方案可能存在一定個體差異，治療時機、患者依從性、后續規律隨訪可能不一致，故研究本身可能存在一定異質性。但異質性檢驗結果顯示，納入文獻的異質性較低，各文獻的同質性較好。提示Meta分析結果穩定性高、可信度好。

3 討論

強直性脊柱炎是一種自身免疫性疾病，主要侵犯脊柱，并累及骶髂關節及其周邊關節，可導致脊柱關節活動受限，嚴重者可出現脊柱畸形甚至癱瘓。由于強直性脊柱炎治療周期長、病情易反復，一直是臨床治療的一大難題[17]。常規治療雖然能夠在一定程度上緩解臨床癥狀，改善生活質量，但長期用藥不良反應較多，患者耐受性較差。

阿達木單克隆抗體是一種完全人源化的、針對TNF-α的單克隆抗體，可通過特異性結合體內TNF-α，阻止TNF-α與其細胞表面受體結合，從而阻斷TNF-α的生物學活性，最終減輕炎癥反應并減少破骨細胞激活，達到控制或緩解臨床癥狀的目的。阿達木單克隆抗體是近年新興的治療強直性脊柱炎藥物，治療一段時間后，患者軀體功能、炎癥癥狀、社會活動等方面均能明顯改善，雖然其臨床效果和應用前景較好，但目前仍缺乏嚴格的循證醫學依據[18,19]。本研究通過Meta分析方法系統評價了阿達木單克隆抗體治療強直性脊柱炎的有效性和安全性，旨在為阿達木單克隆抗體治療強直性脊柱炎提供相關的循證醫學證據。

本研究在臨床療效評價方面，觀察組與對照組治療后BASDAI評分、腰背疼痛評分、夜間疼痛評分、C反應蛋白比較差異均有統計學意義，表明阿達木單克隆抗體治療強直性脊柱炎的臨床效果較好。在安全性評價方面，觀察組不良反應發生率高于對照組，分析納入文獻的原始數據發現，阿達木單克隆抗體導致的不良反應大多與感染有關，但嚴重感染者僅占極少數。本研究納入的7篇文獻質量較高，但有些研究樣本量較小且采用的診斷標準與療效判斷指標并不完全一致、各研究使用的安慰劑不盡相同等，故研究本身可能存在一定異質性。但異質性檢驗結果顯示，納入文獻的異質性較低，各文獻的同質性較好，說明本研究Meta分析結果穩定性高、可信度好。漏斗圖結果顯示，納入研究的散點圖呈不對稱性分布，說明存在一定的發表偏倚。由于國內對阿達木單克隆抗體的臨床研究較少，且文獻質量相對較低，研究結論可能不具代表性，故本研究未能納入分析。

綜上所述，阿達木單克隆抗體能夠很好地改善強直性脊柱炎患者臨床癥狀，提高生活質量，盡管治療期間存在一定不良反應，但多數較輕微，可以被接受。