PD-1/PD-L1抑制劑在三陰性乳腺癌免疫治療中的研究進展①

曾榃倫 李佳玄 尹鐘平 呂 錚 崔久嵬

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，長春 130021)

三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，其特點是缺乏三個特征性受體即雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮細胞生長因子受體2(HER2)的表達。基因組不穩(wěn)定及高突變負荷使得TNBC具有較高水平的免疫浸潤，因而成為所有乳腺癌中免疫原性最強的亞型[2]。與其他類型乳腺癌相比，TNBC的腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)中，腫瘤浸潤淋巴細胞(Tumor infiltrating lymphocytes，TILs)和PD-L1表達水平更高[3]，一方面，TILs可以對TNBC患者的預(yù)后及療效進行預(yù)測，另一方面，TNBC更有可能從靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑的治療中獲益。本文將圍繞TNBC中PD-1/PD-L1信號通路的作用機制、PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應(yīng)用及相關(guān)研究進展作一綜述。

1 PD-1/PD-L1信號通路與TNBC

機體針對腫瘤的適應(yīng)性免疫應(yīng)答依賴于抗原特異性T細胞活化，而T細胞的完全活化則依靠“雙信號”模型：T細胞受體(T cell receptor，TCR)與主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex，MHC)特異性結(jié)合形成復(fù)合物，即T細胞對抗原識別，為T細胞活化所需的第一信號；抗原呈遞細胞(Antigen presenting cell，APC)表達的協(xié)同刺激分子與T細胞表面的相應(yīng)受體或配體相互作用提供了T細胞活化所需的第二信號。其中，PD-1/PD-L1通路為調(diào)節(jié)T細胞的重要負性共刺激分子，與介導(dǎo)腫瘤發(fā)生免疫逃逸密切相關(guān)[4]。

程序性死亡受體-1(Programmed cell death protein-1，PD-1)為CD28超家族成員，主要表達于活化的T淋巴細胞和髓系細胞，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1的結(jié)構(gòu)主要包括胞外免疫球蛋白可變區(qū)(IgV)結(jié)構(gòu)域、疏水跨膜區(qū)以及胞內(nèi)區(qū)。其中，胞內(nèi)區(qū)尾部具有免疫受體酪氨酸抑……