免疫細(xì)胞在特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展①

李高鵬 房 冉 饒 琳 趙小立

(浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，杭州310058)

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是肺纖維化疾病中較為嚴(yán)重的一種疾病，在全球每10萬(wàn)人中就有超過(guò)60人患有該疾病[1]。這種疾病具有長(zhǎng)期性、侵襲性以及不可逆性，患者確診后生存期僅為2～6年[2，3]。在IPF患者的肺組織中，成纖維細(xì)胞進(jìn)行大量增殖，其所分泌的胞外基質(zhì)充斥在正常組織中，長(zhǎng)此以往肺泡結(jié)構(gòu)被破壞，肺順應(yīng)性降低，致使肺氣體交換功能遭到破壞，并最終導(dǎo)致個(gè)體呼吸衰竭和死亡[4]。

IPF的病因并不明確，基因差異、生存環(huán)境、衰老以及表觀重編程等多種因素均能誘導(dǎo)個(gè)體發(fā)病。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，肺部免疫系統(tǒng)功能異常是IPF發(fā)病的重要因素。空氣中的有害成分被氣道上皮細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體(Pattern-recognition receptors,PRR)進(jìn)行識(shí)別，而后上皮細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生趨化因子、白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、IL-6、IL-8、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transforming growth factor-β，TGF-β)等參與免疫應(yīng)答以及炎癥反應(yīng)。TGF-β在促進(jìn)肺纖維化發(fā)生的過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。TGF-β既可以通過(guò)smad2/3提高膠原相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平來(lái)促進(jìn)胞外基質(zhì)的沉積，也可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞向成肌纖維細(xì)胞分化[5]。此外，TGF-β還可以促進(jìn)二型肺泡上皮細(xì)胞的凋亡來(lái)加劇肺纖維細(xì)胞的嚴(yán)重程度[6]。除了TGF-β之外，前列腺素F2α受體、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMPs)、IL-1β、IL-17A等多種關(guān)鍵分子在誘發(fā)肺纖維化過(guò)程中均扮演著重要角色。

1 固有免疫細(xì)胞在特發(fā)性肺纖維化中發(fā)揮的作用

1.1 巨噬細(xì)胞 肺部的巨噬細(xì)胞分為兩類：位于氣道的肺泡巨噬細(xì)胞(Alveolar macrophages，AMs)和位于實(shí)質(zhì)組織的間質(zhì)巨噬細(xì)胞(Interstitial macrophages，IMs)[7]。……