強迫癥物理治療進展☆

王凱風 范青 宋立升○☆

強迫癥是以侵入性、破壞性的強迫思維和強迫行為為主要臨床癥狀的精神障礙。在世界范圍內，其終身患病率為0.8%～3.0%[1]。目前強迫癥的治療，一線藥物為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），一線心理治療為以暴露反應預防（exposure and response prevention，ERP）為主的認知行為療法，且兩者聯合優于單用藥物治療[2]。但遺憾的是，以上干預方法對40%～60%的強迫癥患者無效[3]。可見，常規治療方法有其局限性，尤其對難治性強迫癥療效不佳。因此，物理療法在強迫癥的治療中逐漸得以發展。物理治療方法主要有經顱磁刺激、經顱直流電刺激、腦深部電刺激和無抽搐電休克療法等，本文就這4種物理治療方法在強迫癥中的研究和應用進展進行綜述。

1 重復經顱磁刺激

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation， TMS）是近些年發展出的一種無創、安全性好的神經調控技術。其作用原理是通電線圈快速變化的電流產生變化的磁場，作用于特定腦區，使其產生微弱電流，從而改變相關腦區的神經生理活動。重復經顱磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）采用固定的頻率重復發送脈沖，是TMS的經典模式，多用于治療中。低頻rTMS（≤1 Hz；LF-rTMS）對大腦皮層起抑制作用，高頻rTMS（≥5 Hz；HF-rTMS）對大腦皮層起興奮作用。rTMS具有良好的耐受性，不良反應主要包括一過性頭痛、聽力變化等，一般可自行緩解，極少數會誘發癲癇。自從GREENBERG等[4]第一次用rTMS治療強迫癥以來，探索rTMS治療強迫癥的研究越來越多。

BERLIM等[5]對rTMS治療強迫癥的研究進行meta分析，納入1995年至2012年的10個隨機對照研究，共282例被試，結果發現rTMS治療強迫癥有效，真、偽刺激組的應答率分別為35%和13%，在治療方案上，推薦頻率為低頻，推薦靶點為輔助運動區 （supplementary motor area，SMA）和眶額回（orbit frontal cortex，OFC），不推薦背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。 SINGH 等[6]對SMA和OFC哪個干預靶點效果更好的問題進行研究，結果發現兩個腦區在治療效果方面并無顯著差異。輔助運動前區（pre-supplementary motor area，pre-SMA）是輔助運動區的一部分，作為更精細的刺激靶點，近年來逐漸引起了學者們的興趣。MANTOVANI等[7]首次選取pre-SMA作為靶點進行LF-rTMS干預強迫癥的研究，發現在干預4周后，真、偽刺激組的耶魯—布朗強迫癥狀量表（Yale-Brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS）減分率分別為 25%和12%，而在干預8周后，真刺激組的減分率上升到40%以上，表明pre-SMA可能是一個有效的干預靶點。但ARUMUGHAM等[8]的研究卻得出相反結果，該研究同樣使用LF-rTMS干預強迫癥患者雙側pre-SMA，真、偽刺激組各20例患者，干預3周后，兩組Y-BOCS評分并無顯著降低。

除了尋找更優的干預腦區外，rTMS刺激模式也是一個探索的方向。近些年來，在經典的rTMS基礎上發展出爆發式刺激（theta-burst stimulation，TBS）。 rTMS模式是單個脈沖的重復，而TBS模式是脈沖串的重復。TBS又分為連續性 TBS（continuous theta burst stimulation，cTBS）和間歇性 TBS（intermittent theta burst stimulation，iTBS），其對大腦皮層分別起抑制和興奮的作用。TBS相較常規rTMS具有刺激強度更低、刺激時間更短、治療效果更好的優點[9]，完成一次cTBS治療僅需48 s，如果能夠應用于臨床，將極大提高治療效率，由此可見這一技術具有巨大的研究價值。但目前使用TBS治療強迫癥的研究十分缺乏，一項個案研究[10]對1例強迫癥患者的DLPFC給予cTBS刺激，在10次治療后，患者強迫癥狀顯著減少，Y-BOCS評分從19分下降至8分。但個案研究循證級別較低，不具有說服力，所以急需開展設計更加完善的TBS干預強迫癥研究。

同樣，rTMS治療強迫癥的療程也尚未有統一標準，目前研究多采用2～6周的干預時長。MANTOVANI等[11]的研究療程為2周共10次，臨床應答率為42%；GOMES等[12]的研究療程為4周共20次，臨床應答率為67%；最近的研究干預6周共25次，臨床應答率為80%[3]。三項研究都使用1 Hz的低頻rTMS，每次治療時間20 min，干預靶點都是雙側SMA。這提示療程越長，臨床效果可能越好。

顯然，使用rTMS干預強迫癥的研究還存在很多不足，如參數尚未統一，對象只是針對難治性強迫癥患者，相關研究也多是小樣本研究。但rTMS作為干預強迫癥的新興手段，其發展十分迅速。值得一提的是，2018年8月17日，TMS獲得美國食品和藥物監督管理局（FDA）的批準，允許用于強迫癥的治療。

2 經顱直流電刺激

經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和重復經顱磁刺激一樣，都是非侵入性的經顱刺激技術，不同的是tDCS直接輸出恒定、微弱的電流進而調節神經活動。tDCS有陰、陽兩個電極，陰極對腦區起抑制作用，陽極對腦區起興奮作用。在治療過程中，需要將一個電極放置在靶點腦區，另一個電極放置在對側頭部或頸部。tDCS不會引起動作電位，具有良好的安全性，常見不良反應是治療過程中輕微刺痛感，偶見頭痛、惡心等，但一般可自行緩解[13]。目前使用tDCS治療強迫癥還處于初級探索階段，這方面的研究十分缺乏，且現有的研究質量不高。

2018年發表的系統綜述[14]回顧了使用tDCS治療強迫癥的12項研究，其中有8項案例研究，3項開放式研究，1項真刺激條件下的隨機對照研究，共72例強迫癥患者，結果表明使用tDCS治療強迫癥可能有效。電極刺激靶點主要是DLPFC、OFC、SMA或pre-SMA，在治療參數方面，電流強度多采用2 mA，治療次數10～20次，每次的治療時間20～30 min，頻率1天1次或1天2次，總之尚未有統一標準[14]。

近期，GOWDA等[15]實施了第一個tDCS干預強迫癥的RCT研究。該研究共招募25例難治性強迫癥患者，真刺激組12例，偽刺激組13例。陽極置于左側pre-SMA，陰極置于右眶上區域，每次干預20 min，每天2次，共5 d。結果發現，真刺激組中Y-BOCS減分率≥35%的被試有4例，而偽刺激組中為0例[15]。該結果表明tDCS干預難治性強迫癥可能有效。

目前來說，tDCS干預強迫癥的研究多是案例研究和開放式研究，僅有一項小樣本的偽刺激對照RCT研究，不能排除個體差異和安慰劑效應對研究結果的影響，所以需要大樣本、多中心的RCT研究對療效做進一步確認，對治療的最優參數做進一步探索。

3 腦深部電刺激

不同于rTMS和tDCS，腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）是一種侵入性的神經調控技術，需要通過外科手術，將毫米粗細的電極植入到指定的深部腦區，利用電極發出的微弱、持續電脈沖，對神經核團或神經組織起到調節作用。DBS具有可調控性，可通過外部設備不斷調整刺激參數，以達到最佳的治療效果，如果發生嚴重不良反應，也可以摘除設備。雖然DBS治療精神障礙的機制還不清楚，但這并不影響它在臨床上應用。在2009年，美國FDA批準使用DBS治療難治性強迫癥。

NUTTIN等[16]報告了第一個用DBS治療精神障礙的研究，被試為4例難治性強迫癥患者，電極植入內囊前肢，治療結束后，有3例患者的臨床癥狀得到顯著改善。從此，使用DBS治療難治性強迫癥的研究越來越多。其中，具有里程碑意義的是GREENBERG等[17]實施的多中心研究，該研究入組26例難治性強迫癥患者，選取的刺激靶點為腹側內囊/腹側紋狀體，在最后一次隨訪時（術后24～36月）有16例患者Y-BOCS減分率達到35%以上。2015年發表的meta分析[18]進一步證實了DBS干預難治性強迫癥的有效性，該meta分析共納入31項研究，涉及116例被試，患者Y-BOCS的整體減分率為45.1%，治療的整體應答率達到60%，證明DBS對難治性強迫癥是有效的治療方法[18]。對于DBS來說，干預靶點的選擇無疑非常關鍵。上述meta分析中，有83例患者的干預靶點為紋狀體區域 （內囊前肢、腹側內囊/腹側紋狀體、伏膈核、腹側尾狀核），27例患者的干預靶點為丘腦底核，6例患者的干預靶點為丘腦下腳，沒有發現不同靶點在療效上存在顯著差異[18]。

雖然DBS的有效性和安全性逐漸得到醫學界認可，但它作為一種侵入性的技術，需要在顱骨上打開骨孔并穿刺大腦，存在顱內出血和感染等風險。治療階段常見的不良反應有頭痛、躁狂、焦慮和抑郁等，在調整治療參數后，一般都會很快消失。另外，2017年發表在cell雜志上的一項研究成果引起大家矚目，即不需要做手術的非侵入性腦深部刺激技術，它一方面能刺激深部腦區，一方面又不會像rTMS干擾靶點外的神經組織[19]。但目前這項技術還處于動物實驗階段，離臨床應用還有一段距離，不過其未來的發展前景值得期待。

4 無抽搐電休克療法

MECT最常用于治療抑郁癥和精神分裂癥，也可用于治療難治性強迫癥。

FONTENELLE等[20]對使用ECT治療強迫癥的研究進行系統綜述，共篩選出50篇文獻，包括279例強迫癥患者，分析后發現60%患者對ECT有積極反應，但由于大部分是個案研究，且缺少隨機對照研究，所以并不能據此認為ECT對強迫癥有確切的療效。

近期，AGRAWAL等[21]報告了 1例只對MECT有反應的強迫癥治療案例，該患者為18歲男性，病程6年，入院時Y-BOCS評分35分，在經過充分的藥物治療之后，癥狀無改善，且由于病理性遲緩，無法進行心理治療。而在經過8次MECT治療后，Y-BOCS評分降至12分。暫停MECT 5 d后，該患者的Y-BOCS評分又恢復到35分。繼續實施MECT治療，Y-BOCS的評分在第2、4、6次分別下降到 16分、6分、6分。由于其他原因，MECT治療暫停1周后，其Y-BOCS評分重新恢復到35分。在這個案例中，MECT顯示了有力的干預效果。所以，盡管使用MECT治療強迫癥有效的證據尚不充足，但對于難治性強迫癥，仍不失為一個選擇。

5 小結

本文對強迫癥4種物理療法的研究和應用現狀進行梳理。除以上物理療法外，也有研究者探索使用迷走神經刺激（vagus nerve stimulation，VNS）干預強迫癥[22]，但因相關研究非常有限，本文未展開論述。總的來看，上述物理療法都只是針對難治性強迫癥患者，而非一線的強迫癥治療方法。相關研究也大多為案例報道及開放性試驗，缺乏高質量的隨機雙盲對照試驗，因此尚不能得出明確的療效結論。相比較而言，rTMS實證基礎更加堅實，尤其是作為一種無創、非侵入性干預技術，近年來發展很快，前景很讓人期待。目前關于強迫癥物理療法的研究和應用還處于初級階段，很多問題尚待解決。未來應開展大樣本、多中心隨機對照研究繼續驗證這些療法的有效性安全性，并探討其背后的作用機制，此外還需更精細化的研究以尋找最優治療參數。

無抽搐電休克療法（modified electric convulsive therapy，MECT）又稱改良電休克療法，治療前先注射肌肉松弛劑和麻醉劑，然后通過給大腦施加短暫、適量的電流，引起大腦皮層神經細胞廣泛放電，從而改變大腦活動，發揮治療作用。改良后的電休克療法避免了傳統電休克療法中因抽搐造成骨折的風險，是一種快速、安全、有效的治療方法，是目前國內外精神科最常用的物理治療手段之一。