子宮內(nèi)暴露抗癲癇藥物對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響☆

許檬 徐忠祥○☆

癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征。癲癇若發(fā)生于婦女妊娠期，則會(huì)對(duì)產(chǎn)婦及胎兒造成較大影響。對(duì)于妊娠癲癇婦女來說，是否應(yīng)用抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療，應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作頻度、類型及其原因權(quán)衡利弊，應(yīng)充分考慮到藥物長期治療可能對(duì)患者（包括其后代）造成的影響。目前大量的研究旨在探討AEDs的致畸風(fēng)險(xiǎn)，妊娠癲癇婦女服用AEDs可能會(huì)造成胎兒小頭畸形、神經(jīng)管缺陷、心臟畸形、唇腭裂以及尿道下裂等[1-2]。盡管存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，癲癇患者通常會(huì)在妊娠期間繼續(xù)使用AEDs治療，以避免癲癇復(fù)發(fā)的潛在有害影響，這可能會(huì)對(duì)他們自己及其胎兒造成長期的神經(jīng)或身體損害的不良后果。在過去二十年中，考慮到傳統(tǒng)AEDs可能對(duì)孕婦及其宮內(nèi)暴露的后代有更嚴(yán)重的危害，育齡期癲癇女性針對(duì)抗癲癇藥物的選擇發(fā)生了一些變化，苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平和丙戊酸等傳統(tǒng)AEDs使用率下降，拉莫三嗪和左乙拉西坦等新型抗癲癇藥物使用率增加[3]。下面就AEDs對(duì)癲癇婦女子宮內(nèi)暴露兒童的神經(jīng)發(fā)育方面的影響做一簡(jiǎn)要綜述。

1 傳統(tǒng)抗癲癇藥物

1.1 丙戊酸鹽

諸多研究已證實(shí)，子宮內(nèi)暴露于單藥丙戊酸鹽的兒童相比其他AEDs子宮內(nèi)暴露兒童神經(jīng)發(fā)育結(jié)局有更大的不良影響。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)暴露丙戊酸鹽的3歲兒童的智商分?jǐn)?shù)顯著低于接觸其他抗癲癇藥物的兒童[4]，因此認(rèn)為丙戊酸鹽子宮內(nèi)暴露可能導(dǎo)致兒童IQ值明顯降低[5]，尤其是母親服用高劑量（＞800 mg）丙戊酸鈉抗癲癇治療時(shí)，其子宮內(nèi)暴露的兒童平均智商將會(huì)降低9.7[6]，這足以影響他們以后的獲教育水平和職業(yè)[7]。大量研究證實(shí)子宮內(nèi)暴露丙戊酸鹽的兒童認(rèn)知能力與適應(yīng)行為減退。丙戊酸鹽子宮內(nèi)暴露可能導(dǎo)致語言能力減退，這可能是由于丙戊酸鹽對(duì)大腦優(yōu)勢(shì)半球的不良影響[8]。不管是與未暴露兒童還是暴露于其他AEDs的兒童相比，丙戊酸鹽組擁有較差的文字推理能力和語言能力[9]，并且表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的發(fā)育遲緩[7]，同時(shí)，他們處理問題的速度、注意力和記憶力也較差[11-12]，存在社交能力的顯著下降[13]，并且，似乎在未來被診斷為注意力缺陷或多動(dòng)癥方面具有更高的風(fēng)險(xiǎn)[14]。此外，除了認(rèn)知發(fā)展的缺陷外，丙戊酸鹽子宮內(nèi)暴露兒童可能存在自閉癥譜系障礙[14]。胎兒丙戊酸鹽子宮內(nèi)暴露對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響具有劑量依賴性，高劑量往往對(duì)應(yīng)較差的整體認(rèn)知能力（例如IQ或DQ分?jǐn)?shù)）[15]，長達(dá)6年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，妊娠癲癇婦女丙戊酸鹽的使用劑量與宮內(nèi)暴露的6歲兒童各領(lǐng)域的認(rèn)知能力呈負(fù)相關(guān)[16]。另一研究也發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉劑量的增加與適應(yīng)性功能的下降有關(guān)[17]。

1.2 卡馬西平當(dāng)我們把母親的教育水平考慮進(jìn)去時(shí)，86例子宮內(nèi)暴露于單藥卡馬西平治療組與141例未暴露兒童的智商水平表現(xiàn)出相似性[5]，同時(shí)，一項(xiàng)回顧性研究與來自英國的一項(xiàng)前瞻性研究均顯示，子宮內(nèi)暴露于卡馬西平的兒童與健康兒童的智商水平?jīng)]有明顯的差異[6]。至于卡馬西平暴露對(duì)兒童特定認(rèn)知能力的潛在影響證據(jù)比較有限。但也有研究發(fā)現(xiàn)卡馬西平子宮內(nèi)暴露兒童的語言能力與正常兒童無明顯差異[10]。卡馬西平對(duì)子宮內(nèi)暴露兒童運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育與適應(yīng)行為（包括溝通、日常生活和社交技巧方面）沒有明顯影響[18]。但另外有研究發(fā)現(xiàn)，在控制一些可能的影響因素后，卡馬西平子宮內(nèi)暴露組早期的語言分?jǐn)?shù)明顯低于未暴露組[9]。大量研究認(rèn)為卡馬西平子宮內(nèi)暴露兒童的智商和發(fā)育商與其母親服用藥物的劑量并無明顯關(guān)聯(lián)[19]，但有一項(xiàng)研究卻提示了增加卡馬西平劑量，暴露組兒童在語言、運(yùn)動(dòng)能力方面的能力有所下降[8]。因此，卡馬西平子宮內(nèi)暴露可能對(duì)兒童的語言能力影響較大。

1.3 苯妥英對(duì)苯妥英子宮內(nèi)暴露的學(xué)齡期兒童進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，苯妥英子宮內(nèi)暴露組在智商方面與對(duì)照組相比并無明顯差異[5]。當(dāng)利用格里菲斯測(cè)試評(píng)分來評(píng)估苯妥英子宮內(nèi)暴露對(duì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育的影響時(shí)，結(jié)果表明苯妥英類藥物對(duì)暴露組兒童的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育有著微妙的影響，這在兒童學(xué)齡期可能更明顯[19]。然而研究的樣本量較小，這可能對(duì)研究結(jié)論有一定的限制性。運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)方面，有研究認(rèn)為苯妥英子宮內(nèi)暴露可導(dǎo)致兒童運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩[20]。大多數(shù)研究討論了關(guān)于苯妥英類藥物的使用劑量與兒童神經(jīng)發(fā)育影響之間的關(guān)系，但尚未發(fā)現(xiàn)劑量與兒童智商、語言和運(yùn)動(dòng)能力有關(guān)[13]。因此，子宮內(nèi)暴露苯妥英類藥物對(duì)兒童神經(jīng)發(fā)育的不良影響可能更多的體現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。

1.4 苯巴比妥一項(xiàng)研究評(píng)估了AEDs子宮內(nèi)暴露對(duì)兒童的心理（MeDQ）和運(yùn)動(dòng)（MoDQ）發(fā)育商數(shù)的影響，其中提到41例苯巴比妥子宮內(nèi)暴露組兒童的神經(jīng)發(fā)育與對(duì)照組相比并無顯著差異[18]。苯巴比妥暴露對(duì)兒童的認(rèn)知能力與適應(yīng)行為方面的資料較少。有研究對(duì)61例苯巴比妥子宮內(nèi)暴露兒童進(jìn)行評(píng)估，認(rèn)為其不存在“發(fā)育遲緩”[21]，然而，他們并沒有對(duì)兒童的神經(jīng)發(fā)育進(jìn)行正式的評(píng)估。有一點(diǎn)值得注意的是，有苯巴比妥暴露史的成人存在神經(jīng)心理缺陷方面的問題[22]，但這些成人中也包括了多藥暴露案例，所以我們需對(duì)其得出的結(jié)論持保留態(tài)度。然而，這一研究引起我們對(duì)苯巴比妥暴露兒童神經(jīng)發(fā)育缺陷的長期影響更加重視。

2 新型抗癲癇藥物

2.1 拉莫三嗪如果以智商來衡量神經(jīng)發(fā)育水平，2歲以下拉莫三嗪子宮內(nèi)暴露兒童的神經(jīng)發(fā)育水平與對(duì)照組（未暴露兒童）相當(dāng)[23]，拉莫三嗪對(duì)2歲以下兒童的語言發(fā)育也沒有明顯的影響[8]。到目前為止，現(xiàn)有已發(fā)表的拉莫三嗪子宮內(nèi)暴露相關(guān)研究較少，尚未發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪使用劑量與兒童的智商或發(fā)育商水平有關(guān)[9]。拉莫三嗪子宮內(nèi)暴露兒童無明顯適應(yīng)行為缺陷[17]，較差的適應(yīng)行為和較高劑量的拉莫三嗪之間也沒有明顯聯(lián)系[13]。然而，在一份子宮內(nèi)暴露拉莫三嗪組的父母完成的問卷調(diào)查研究中，他們發(fā)現(xiàn)他們的孩子在3歲大的時(shí)候句子表達(dá)能力較差[24]。這可能暗示拉莫三嗪對(duì)兒童的語言能力可能存在細(xì)微的、潛在的不良影響。

2.2 左乙拉西坦左乙拉西坦與子宮內(nèi)暴露的相關(guān)研究SHALLCROSS等[15]報(bào)告較多。他們認(rèn)為，51例子宮內(nèi)暴露于左乙拉西坦的兩歲齡以下兒童與97例未暴露兒童的神經(jīng)發(fā)育水平?jīng)]有差異，但對(duì)整體的發(fā)展能力而言，與丙戊酸鹽子宮內(nèi)暴露組相比，左乙拉西坦子宮內(nèi)暴露組兒童表現(xiàn)出更高的發(fā)展分?jǐn)?shù)。而后續(xù)的研究則納入53例3～4歲齡左乙拉西坦子宮內(nèi)暴露兒童參與，其中有32%的暴露組兒童參與過早期研究。與早期結(jié)果一致，他們認(rèn)為子宮內(nèi)暴露于左乙拉西坦的兒童在語言、運(yùn)動(dòng)、社交、手眼協(xié)調(diào)和非語言技能的表現(xiàn)上與未暴露組相比沒有差異[25]。同時(shí)也并未發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦的劑量效應(yīng)與子宮內(nèi)暴露兒童神經(jīng)發(fā)育存在相關(guān)性，但因資料過少，需要未來更進(jìn)一步的研究得出更確切的結(jié)論。

2.3 托吡酯子宮內(nèi)托吡酯暴露對(duì)兒童神經(jīng)發(fā)育的影響僅限于的一項(xiàng)小樣本研究。在這一研究中，IQ與認(rèn)知能力、適應(yīng)行為等被共同用于評(píng)估兒童的整體發(fā)展水平，結(jié)果表明，9例托吡酯暴露兒童與18例對(duì)照組兒童相比，他們的整體發(fā)展水平，尤其在認(rèn)知能力方面存在顯著的差異[16]。但由于樣本量過小，其結(jié)論可靠性不高，但該研究仍認(rèn)為，托吡酯子宮內(nèi)暴露可能對(duì)兒童的整體發(fā)展有著細(xì)微的影響，包括在智商、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能和行為領(lǐng)域。

綜上所述，傳統(tǒng)抗癲癇藥物可能對(duì)子宮內(nèi)暴露的兒童神經(jīng)發(fā)育有嚴(yán)重的危害，尤其丙戊酸類為甚，且存在劑量效應(yīng)；卡馬西平、苯妥英可能對(duì)兒童語言、運(yùn)動(dòng)能力可能有一定影響；苯巴比妥對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響在幼年時(shí)期尚未顯現(xiàn)，但仍可能對(duì)子宮內(nèi)暴露兒童存在長期的不良影響。而新型抗癲癇藥物拉莫三嗪、左乙拉西坦與托吡酯對(duì)子宮內(nèi)暴露兒童僅存在細(xì)微的影響。但由于丙戊酸鈉仍然是許多癲癇患者的首選藥物[26]，所以丙戊酸可能繼續(xù)在妊娠癲癇女性的治療中占有一席之地。目前尚未有研究報(bào)道關(guān)于接觸奧卡西平、乙琥胺、加巴噴丁或其他AEDs對(duì)兒童神經(jīng)發(fā)育的影響。因此，AEDs子宮內(nèi)暴露兒童是否會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局不僅與AEDs種類有關(guān)，還可能與所服藥物的劑量有關(guān)。目前，AEDs對(duì)子宮內(nèi)暴露兒童神經(jīng)發(fā)育結(jié)局影響的研究存在方法單一、隨訪時(shí)間短、納入樣本量少、研究不夠全面等問題，導(dǎo)致研究存在一定的局限性，這提示我們?cè)谖磥響?yīng)針對(duì)上述問題設(shè)計(jì)更加合適的研究方案，更能如實(shí)地反映問題。但相關(guān)的研究仍存在一定的阻礙，一部分原因在于神經(jīng)發(fā)育數(shù)據(jù)不同于AEDs致畸研究，后者可在產(chǎn)前或兒童出生時(shí)獲得，而前者的收集需要進(jìn)行長期隨訪，這需要投入更多的時(shí)間和研究經(jīng)費(fèi)。但考慮到其影響的重要性和嚴(yán)重性，不應(yīng)將神經(jīng)發(fā)育結(jié)局視為次要特征或較輕微的結(jié)果，而應(yīng)該被認(rèn)為是AEDs致畸研究方面的重要特征之一。