二甲雙胍的臨床機制研究

張志洋

（沈陽市第七人民醫院藥劑科，遼寧 沈陽 110003）

二甲雙胍用于治療糖尿病已經有五十余年的歷史，被推薦為2型糖尿病的首選藥物，目前應用最為廣泛，它可以有效控制血糖，同時具有不增加體質量，保護心血管等多種優勢，但是目前二甲雙胍的降糖作用機制是未被闡明的，接下來將對作用機制作綜述。

1 二甲雙胍的吸收、轉運與代謝

二甲雙胍是一種親水性的小分子藥物，在體內以正電荷的質子化的形式存在，口服的最大的劑量為2.5 g/d，給藥之后主要在胃腸道、肝臟和腎臟中被攝取，在腸道需要通過腸道上皮細胞的血漿單胺轉運體攝取，在肝臟中對二甲雙胍的攝取需要通過有機陽離子轉運體，二甲雙胍在體內不會經過生物轉化，會直接以原型通過腎臟清除[1]。

2 通過一磷酸腺苷激活的蛋白激酶途徑抑制肝糖異生

二甲雙胍的主要降糖機制是抑制肝糖輸出，主要是能夠抑制肝糖異生，同時抑制肝糖原分解。

2.1 二甲雙胍通過肝AMPK途徑抑制肝糖異生：二甲雙胍可以激活肝細胞AMPK，但卻不是直接激活劑，因為AMPK的作用依賴于完整細胞的存在，所以測定二甲雙胍中的AMP水平，證明二甲雙胍可以升高胞液AMP水平，進而激活AMPK，由此也證明二甲雙胍是通過LKB1-AMPK通路發揮作用。

在肝AMPK激活后，可以使171位的絲氨酸殘基磷酸化，S171磷酸化的TORC2保留在胞液中，未磷酸化的則會轉位到核內，與磷酸化的CREB結合，最終會促進糖異生關鍵酶的表達，由此得出在二甲雙胍將肝AMPK激活后，會使TORS2的S171磷酸化，TORC2保留在胞液中，從而抑制肝糖異生。另外也有研究表明，二甲雙胍的慢性效應與小雜二聚伙伴有關，在二甲雙胍激活AMPK后，可以誘導SHP的表達，SHP與CREB相互作用，形成復合物CREB-CBP-TORC2，可以抑制肝糖異生。

2.2 二甲雙胍通過腸道AMPK途徑抑制肝糖異生：二甲雙胍控制血糖的效應，一部分是通過腸道，二甲雙胍可以延遲腸道對血糖的吸收，通過相關研究，發現二甲雙胍在腸道黏膜的濃度遠遠高于循環血漿與組織，腸道黏膜吸收利用血糖主要是通過糖酵解的方式，產生乳酸。經研究，二甲雙胍可以增加胰島b細胞GLP-1受體的表達，GLP-1受體具有促進胰島素分泌，增加外周組織對胰島素的敏感性，抑制胰島a細胞分泌胰高血糖素的作用，當二甲雙胍與DPP-4抑制劑聯合使用時，可以進一步提高GLP-1的分泌，控制血糖。最新研究發現，在十二指腸給藥比靜脈給藥降低血糖的效果好，二甲雙胍可以激活十二指腸黏膜內的AMPK，同時促進腸道L細胞的GLP-1表達。

3 二甲雙胍促進外周組織攝取葡萄糖的機制

二甲雙胍的降糖作用的另一主要作用機制是刺激骨骼肌細胞，脂肪細胞和肝細胞攝取葡萄糖，在相關的研究中，可以發現二甲雙胍的急性降糖效應并不是抑制糖異生，而是促進葡萄糖的利用，其作用機制不僅與AMPK有關，還與蛋白激酶C有關，可以促進脂肪細胞攝取葡萄糖[2]。

4 二甲雙胍對糖尿病腎病保護作用的機制

在患有糖尿病的人群中，糖尿病腎病的發病概率很大，已經成為了終末期腎病衰竭與糖尿病患者死亡的重要原因之一，作為治療糖尿病的一線藥物，近年來的研究發現[3]，二甲雙胍除了有降糖的作用，同時對糖尿病腎病也有保護作用，主要機制有如下幾點。

4.1 抗炎作用：在糖尿病腎病的發生與發展中，炎性反應扮演著重要的作用，可以激活細胞內信號通路與轉錄因子。炎性因子可以激活細胞中的生長因子的表達，從而增加內皮細胞的滲透性，趨化因子可以增加白細胞對腎血管內皮細胞的黏附與浸潤。

在糖尿病腎病中，多種炎性細胞或者腎臟的腎小球內皮細胞與腎小管細胞都會產生炎性因子和趨化因子。二甲雙胍可以激活AMPK，降低多種炎性因子與黏附因子的表達，激活轉錄因子-3是cAMP反應原件結合蛋白家族成員，二甲雙胍可以上調激活轉錄因子-3的表達，同時誘導其占據炎性因子啟動子，從而抑制表達。

4.2 緩解腎臟缺氧與能量消耗：二甲雙胍激活AMPK，可以在能量受限的情況下，是細胞從合成代謝轉化為分解代謝，減少能量的消耗，從而保護細胞功能，保存能量。在糖尿病腎病中，主要的病變是慢性缺氧和腎小管間質纖維化，而慢性缺氧介導的低氧誘導因子-1α的表達是主要因素，二甲雙胍可以抑制線粒體呼吸鏈，減少耗氧量，增加AMPK-α磷酸化而激活AMPK，從而可以抑制低氧誘導因子-1α的表達，促進低氧誘導因子-1α蛋白酶體的降解。

5 二甲雙胍抗腫瘤機制研究

最新有研究表明，二甲雙胍有抗腫瘤的作用，抑制腫瘤的具體機制大概有以下幾個方面。

5.1 降低宿主胰島素水平間接作用于惡性腫瘤：在之前的研究中可以發現腫瘤的生長依賴于胰島素樣生長因子I受體，而二甲雙胍作為胰島素增敏劑，在給藥中可以間接降低胰島素生長因子水平，從而可以抑制腫瘤生長，根據有關研究[4]，體內胰島素較低的患者，會受到腫瘤的保護，生存期得到延長，正是對這一機制的說明。

5.2 抑制腫瘤細胞EMT及殺滅腫瘤細胞：在腫瘤細胞的侵襲和轉移中EMT有著重要的作用，在相關的研究中發現，二甲雙胍可以激活AMPK信號通路，從而逆轉EMT表型，就可以降低乳腺癌細胞的侵襲能力，同時也有研究發現二甲雙胍有殺死腫瘤干細胞的功能，這一機制還未成熟，需要之后做更深入的了解。

5.3 抑制腫瘤新生血管生成和炎性反應：血管的生成在腫瘤的生長與轉移過程中有著重要的作用，其中在血管生成中的血管內皮生長因子是尤為重要的，研究發現二甲雙胍可以通過抑制胰島素，誘導VEGF表達，進而抑制血管生成。

6 總結

綜上所述，二甲雙胍作為治療糖尿病的一線藥物，除了降糖作用外，還對糖尿病腎病有一定的保護作用，發揮降糖作用主要還是通過降低肝糖異生和促進外周葡萄糖的利用，在降糖中抑制肝糖異生是十分重要的，藥理濃度二甲雙胍可以直接激活AMPK，發揮抑制糖異生的作用。二甲雙胍對糖尿病腎病也有一定的保護作用，主要是通過抗炎，減輕氧化應激，環節缺氧與能量消耗，抑制腎臟肥大，抑制腎臟的脂毒性等幾個方面，二甲雙胍在抗腫瘤，抗衰老方面也有很大的研究意義，但是研究機制還未成型。在今后二甲雙胍的治病機制會得到更加深入的研究，造福人類。