臨床藥師參與1例化療所致中性粒細(xì)胞減少的治療案例

馮春景 ，任炳楠，彭軍，張麗榮，張義春，孫文君

（1. 河北燕達(dá)醫(yī)院，河北 廊坊 065201；2. 河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050051）

化療至今仍是治療惡性腫瘤的主要手段之一，通過(guò)抑制生長(zhǎng)活躍、增殖快速的細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制、殺滅作用。然而化療對(duì)正常的機(jī)體組織也會(huì)造成損傷，其中骨髓抑制是腫瘤化療的最大障礙之一，尤為突出的是白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的殺傷。中性粒細(xì)胞減少具有以下危害：①使機(jī)體的免疫力降低，易合并感染；②使化療無(wú)法按計(jì)劃進(jìn)行，甚至停止化療；③嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少可致命。所以及時(shí)、有效治療化療所致中性粒細(xì)胞減少(chemotherapy-induced neutropenia，CIN)具有重要的臨床意義。本文對(duì)1例多西他賽聯(lián)合順鉑用于賁門(mén)癌出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的病例進(jìn)行了用藥分析，展示臨床藥師在此過(guò)程中提供的藥學(xué)服務(wù)。

1 案例摘要

患者，女，75歲，身高156 cm，體質(zhì)量53 Kg，體表面積1.54 m2。

主訴：食欲不振、惡心3月，左上腹間斷隱痛1月入院。

現(xiàn)病史：患者3月前出現(xiàn)食欲不振，伴惡心，無(wú)嘔吐。2016年7月做胃鏡檢查示：胃底可見(jiàn)巨大腫物，呈菜花樣隆起，環(huán)周生長(zhǎng)，大小約7 cm×5 cm，表面凹凸不平。胃底、食管黏膜活檢：浸潤(rùn)性低分化癌，結(jié)合免疫組化，考慮低分化腺癌。胸部CT可見(jiàn)食管下段至賁門(mén)區(qū)管壁不規(guī)則增厚伴強(qiáng)化，周?chē)龆嘣龃罅馨徒Y(jié)。縱膈內(nèi)增多淋巴結(jié)，肺間質(zhì)性改變，雙側(cè)胸膜輕度增厚。近1月來(lái)左上腹間斷隱痛，伴食欲減退明顯及體質(zhì)量減少約5 kg。

既往史：既往體健，無(wú)外傷史，無(wú)手術(shù)史，無(wú)輸血史，預(yù)防接種史不詳。余無(wú)異常。

入院診斷：賁門(mén)惡性腫瘤，分期T4N3Mx；

入院第2天，查血常規(guī)：白細(xì)胞4.44 × 109/L，中性粒細(xì)胞2.30 × 109/L。

入院第10天，排除化療禁忌后給予“多西他賽+順鉑”方案化療，過(guò)程順利。

入院第18天，報(bào)血常規(guī)危急值：白細(xì)胞0.48 × 109/L，中性粒細(xì)胞0.09 × 109/L，為IV度骨髓抑制，立即準(zhǔn)備層流病房，并給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液250 μg皮下注射進(jìn)行治療，連續(xù)應(yīng)用3天。

入院第20天，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞8.09 × 109/L；中性粒細(xì)胞：5.78 × 109/L。

2 討論

骨髓抑制是許多化療藥物的主要不良反應(yīng)之一。采用化療的患者在此過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)不同水平的骨髓抑制，其中以中性粒細(xì)胞減少最為常見(jiàn)。

2.1 化療所致中性粒細(xì)胞減少（chemotherapy-induced neutropenia，CIN）的發(fā)生機(jī)制

大多數(shù)化療藥物如烷化劑、嘧啶類(lèi)似物、蒽環(huán)類(lèi)、亞硝脲類(lèi)、甲氨蝶呤、絲裂霉素C等及中/高劑量放射線，對(duì)骨髓具有高度毒性，通過(guò)引起造血干細(xì)胞的耗竭而導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生[1]。骨髓抑制主要表現(xiàn)在不同程度的白細(xì)胞下降、血小板減少和貧血。其中紅細(xì)胞平均生存時(shí)間最長(zhǎng)，約為120天，因此受化療的影響不大，受損水平通常也不明顯；而血小板和中性粒細(xì)胞平均存活時(shí)間相對(duì)較短，分別約為5～7天和6～8小時(shí)，受化療影響相對(duì)較大。因此化療中的骨髓毒性以中性粒細(xì)胞數(shù)目下降最常見(jiàn)。

2.2 化療所致粒細(xì)胞減少的診斷

根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（national cancer institute，NCI）公布的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將粒細(xì)胞減少的情況進(jìn)行分級(jí)，分別是G0級(jí)為無(wú)中性粒細(xì)胞抑制組，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為中性粒細(xì)胞＞2.0 × 109；G1級(jí)和G2級(jí)為輕度中性粒細(xì)胞抑制組，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為中性粒細(xì)胞（1.0～2.0）×109；G3級(jí)中度中性粒細(xì)胞抑制組，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為中性粒細(xì)胞（0.5～1.0）×109；G4級(jí)為重度中性粒細(xì)胞抑制組，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為中性粒細(xì)胞＜0.5×109。

該患者的化療方案為多西他賽聯(lián)合順鉑。多西他賽是一種半合成的紫杉類(lèi)藥物，作用機(jī)理為通過(guò)加快微管雙聚體裝配成微管，增加微管的穩(wěn)定性，將細(xì)胞停滯在G2和M期，最終實(shí)現(xiàn)抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。中性粒細(xì)胞減少是多西他賽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。順鉑屬于鉑的金屬絡(luò)合物，有類(lèi)似烷化劑的作用，通過(guò)作用于DNA鏈間和鏈內(nèi)交鏈，生成DDP/DNA，最終起到抑制DNA復(fù)制的作用，現(xiàn)已作為治療多種實(shí)體瘤的一線用藥。順鉑主要的不良反應(yīng)為腎毒性、骨髓抑制和神經(jīng)毒性，其中骨髓抑制主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和（或）血小板的減少，一般與用藥劑量有關(guān)。因多西他賽和順鉑都有嚴(yán)重的骨髓抑制作用，在多西他賽75 mg/m2聯(lián)合順鉑的化療方案研究中，發(fā)生G4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少高達(dá)51.5%[2]。

化療前，該患者血常規(guī)正常：白細(xì)胞4.44 × 109/L，中性粒細(xì)胞2.30 × 109/L，在化療結(jié)束的第5天，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞0.48 × 109/L，中性粒細(xì)胞 0.09 ×109/L，為Ⅳ級(jí)的中性粒細(xì)胞減少。該患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少與化療藥物的應(yīng)用有合理的時(shí)間順序，且與所選化療藥物已知的不良反應(yīng)類(lèi)型相符，故推測(cè)為化療藥物引發(fā)的藥物不良反應(yīng)。

2.3 藥物的選用

重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（rhG-CFS）是采取基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人粒細(xì)胞集落刺激因子。相較于一些天然的產(chǎn)品，G-CFS具有基本相同的體內(nèi)、外生物活性。rhG-CSF是一種對(duì)骨髓中粒系造血功能具有調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。該藥可特異性作用于粒系造血祖細(xì)胞，加快該細(xì)胞的增殖、分化，同時(shí)可加強(qiáng)粒系終末分化細(xì)胞的性能。總之，該藥可有效預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，降低中性粒細(xì)胞減少的水平，最終實(shí)現(xiàn)快速糾正粒細(xì)胞的缺乏，同時(shí)大大降低合并感染發(fā)熱的危險(xiǎn)性概率。此外，臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)（第6版）指出，腫瘤患者因化療、放療等發(fā)生中性粒細(xì)胞減少時(shí)推薦使用rhG-CFS或PET-rhG-CFS[3]，因此藥師在該患者出現(xiàn)粒細(xì)胞降低時(shí)推薦醫(yī)師選用rhGCFS。

rhG-CSF升高中性粒細(xì)胞的作用是劑量依懶性的，臨床上一般根據(jù)白細(xì)胞下降的程度決定rhG-CSF的給藥劑量。根據(jù)臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)（第6版）提示，白細(xì)胞在2.0×109/L以上時(shí)，rhG-CSF的給藥劑量可為50 μg/d；白細(xì)胞在2.0×109/L～1.0×109/L時(shí)，rhG-CSF的給藥劑量可為75～100 μg/d；白細(xì)胞在1.0×109/L以下時(shí)，rhG-CSF的給藥劑量可為150 μg/d；而當(dāng)患者的白細(xì)胞在0.5×109/L以下，又伴有感染等其他情況時(shí)，則應(yīng)將rhG-CSF給藥劑量提高到250～300 μg/d。結(jié)合該患者的白細(xì)胞0.48×109/L，可給藥250～300 μg/d。此外，考慮該患者惡液質(zhì)，長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良，藥師推薦rhG-CSF給藥劑量為250 μg。

在該藥的說(shuō)明書(shū)中指出當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)回升至5× 109/L（白細(xì)胞10 × 109/L）以上時(shí)，應(yīng)觀察病情，同時(shí)停止給藥。2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南（ASCO）指出，患者至少應(yīng)在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升至2～3×109/L時(shí)才停用rhG-CSF[4]。這樣既沒(méi)有將患者置于細(xì)菌感染的高度危險(xiǎn)中，又減少了治療天數(shù)和費(fèi)用。臨床醫(yī)師建議在患者白細(xì)胞：8.09 × 109/L時(shí)予以停藥，恰當(dāng)?shù)恼莆樟送Ｋ帟r(shí)機(jī)。

此外，考慮該藥的用量接近最大日使用劑量，應(yīng)警惕可能出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。藥師通過(guò)搜集整理現(xiàn)有的一些rhG-CSF不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)，匯總分析后發(fā)現(xiàn)：rhG-CSF所報(bào)道的不良反應(yīng)主要集中于骨骼肌肉痛、頭痛、失眠、畏寒發(fā)熱、皮疹、消化道反應(yīng)、感冒樣反應(yīng)、乏力、局部反應(yīng)、肝功能指標(biāo)異常等，發(fā)生率較低。因此，臨床藥師提醒患者使用此藥后可能出現(xiàn)骨骼肌肉酸痛等不良反應(yīng)，告知骨痛是正常現(xiàn)象，停藥后即可緩解，不必過(guò)于擔(dān)心，如疼痛嚴(yán)重時(shí)可告知醫(yī)師，醫(yī)生會(huì)給予一些口服鎮(zhèn)痛藥對(duì)癥治療[5-6]。

3 小結(jié)

該患者的治療過(guò)程中，藥師在選擇用藥、藥物用法用量以及停藥時(shí)機(jī)等方面與醫(yī)師積極溝通，使患者Ⅳ中性粒細(xì)胞減少快速、有效的回歸正常值，既沒(méi)有將患者置于細(xì)菌感染的高度危險(xiǎn)中，又減少了治療天數(shù)和費(fèi)用。

臨床藥師在此患者治療過(guò)程中有如下體會(huì)：①絕大多數(shù)化療藥物會(huì)有血液學(xué)毒性，骨髓抑制嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命，因此應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員及藥師的重視；②因不伴發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥往往無(wú)臨床表現(xiàn)，部分患者可主訴乏力、困倦，極易被忽視，而使病情進(jìn)一步發(fā)展。希望醫(yī)護(hù)人員能更加關(guān)注中性粒細(xì)胞減少癥，在放化療之后注意血常規(guī)的定期檢測(cè)，以便及早的發(fā)現(xiàn)和治療。③醫(yī)生和藥師應(yīng)熟練掌握常見(jiàn)防治骨髓抑制藥物的使用時(shí)機(jī)、用法用量以及停藥時(shí)機(jī)，以保障患者的生命安全。④做好患者的宣教工作，注意休息，做好防護(hù)工作，減少感染的危險(xiǎn)性。