中藥對多發(fā)性硬化癥的保護(hù)作用

張夢穎，曾常茜

（大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116622）

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性自身免疫性疾病。病理生理學(xué)特征包括血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）損傷、自身免疫攻擊、軸突和髓鞘損傷等[1]。MS的發(fā)病機制尚未完全清楚，缺少有效的治療方法。近年來許多學(xué)者嘗試用中藥治療MS，取得了一些進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 姜黃與MS

姜黃的主要生物活性成分為姜黃素，具有降血脂、抗凝、抗氧化、抗癌等作用。Natarajan C等研究發(fā)現(xiàn)姜黃素隔日灌胃50～100 mg能夠減輕SJL/J大鼠的實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）癥狀，抑制神經(jīng)抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖、Th1的分化以及腫瘤壞死因子（TNF）-α的產(chǎn)生[2]。Lian YT等研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制hKv1.3通道，抑制T細(xì)胞增殖和促炎細(xì)胞因子分泌[3]。Mohajeri M等研究發(fā)現(xiàn)納米姜黃素（Nanoscale curcumin，PNC）可降低EAE促炎基因表達(dá)，減少氧化應(yīng)激，增加髓鞘再生以及祖細(xì)胞標(biāo)志物，對EAE評分和髓磷脂修復(fù)機制影響顯著[4]。表明姜黃素可能通過抗炎、抗氧化和免疫抑制等作用，改善EAE的癥狀。

Feng J研究發(fā)現(xiàn)EAE小鼠早期可見線粒體損傷和神經(jīng)元凋亡，姜黃素能顯著減少EAE小鼠神經(jīng)元凋亡數(shù)量，并在第7天抑制cyt-c、caspase-9和caspase-3表達(dá)[5]。表明姜黃素可能通過保護(hù)線粒體損傷和抑制內(nèi)源性凋亡途徑，改善EAE小鼠癥狀。

2 黃芪與MS

黃芪的主要活性成分為黃芪多糖，黃芪甲苷（astragalosides, AST）作為高濃度的黃芪多糖具有保肝、利尿、抗衰老、抗應(yīng)激、降壓、抗菌等生物學(xué)活性。He Y研究發(fā)現(xiàn)20 mg/kg AST可抑制EAE小鼠活性氧簇（ROS）、γ-干擾素（IFN-γ）和TNF-α水平，下調(diào)超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）活性，促進(jìn)tau磷酸化，上調(diào)Foxp3 mRNA 表達(dá)，促進(jìn)Th1向Th2轉(zhuǎn)化[6]。表明AST可能通過抑制神經(jīng)炎癥和減少ROS的產(chǎn)生，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

3 雷公藤與MS

雷公藤內(nèi)酯是雷公藤的提取物，具有神經(jīng)保護(hù)作用，機制與抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化及炎性細(xì)胞因子釋放、抑制氧化應(yīng)激、拮抗興奮性氨基酸毒性、抑制鈣超載以及促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子合成有關(guān)[7]。Zhang J等研究發(fā)現(xiàn)40 μg/kg雷公藤內(nèi)酯能抑制炎性細(xì)胞在EAE小鼠脊髓中的浸潤，降低EAE的嚴(yán)重程度，減緩EAE的進(jìn)展；雷公藤內(nèi)酯能抑制轉(zhuǎn)錄因子T-bet和RoRrt mRNA和蛋白表達(dá)水平以及脊髓中IFN-γ和IL-17 mRNA表達(dá)水平；雷公藤內(nèi)酯能抑制ERK1/2-NF-κB、JAK/STAT mRNA和蛋白表達(dá)[8]。表明雷公藤內(nèi)酯可能通過下調(diào)ERK1/2-NF-κB和JAK/STAT信號通路改善EAE癥狀。

雷公藤紅素是雷公藤的提取物，具有很強的抗氧化作用。Abdin AA等研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可以增加MS大鼠白細(xì)胞介素（IL）-10水平，降低TNF-α水平，使Th1向Th2轉(zhuǎn)化，降低NF-κB表達(dá)，減少CD3+T細(xì)胞數(shù)量，從而改善MS大鼠H & E評分并抑制MS復(fù)發(fā)[9]。

劉瑞華通過分析MS患者外周血發(fā)現(xiàn)，雷公藤片治療后MS患者外周血中CD4+T細(xì)胞明顯降低，CD8+T細(xì)胞明顯增加，CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比值顯著降低[10]。表明雷公藤片對MS的治療可能是通過抑制CD4+T細(xì)胞實現(xiàn)的。

4 淫羊藿與MS

MS多發(fā)生于女性，文獻(xiàn)報道雌激素在EAE和MS中具有神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用，但由于存在多發(fā)腫瘤的風(fēng)險，雌激素的臨床應(yīng)用受阻。淫羊藿苷（icariin,ICA）是淫羊藿提取物的活性成分，具有類似雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用，而且具有較少的不良反應(yīng)。

古玉梅等研究發(fā)現(xiàn)高劑量 ICA（300 mg/kg）能增加血清轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β水平，改善EAE 小鼠體質(zhì)量下降及神經(jīng)功能損害，并且明顯增加血清雌二醇（E2）水平[11]。表明ICA可能通過促進(jìn)E2分泌發(fā)揮雌激素樣作用。Wei Z等研究發(fā)現(xiàn)ICA可以通過介導(dǎo)雌激素受體β（ER）β，調(diào)節(jié)HPA功能和上調(diào)腦白質(zhì)GR（糖皮質(zhì)激素受體，glucocorticoid receptor）表達(dá)[12]。王利賢等研究發(fā)現(xiàn)MS患者外周血中ERα和ERβ mRNA表達(dá)明顯升高[13]。表明ICA可能通過ERα和ERβ，發(fā)揮雌激素樣活性，改善EAE癥狀。

Zhang Y發(fā)現(xiàn)ICA治療1周后，能顯著改善C57BL/6小鼠髓鞘再生，促進(jìn)神經(jīng)絲蛋白（Neuro filament protein 200，NF-200）陽性神經(jīng)軸突修復(fù)，增加APC+/Olig2+成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，并防止神經(jīng)源性神經(jīng)生長因子丟失[14]。表明ICA能促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞生成和神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，在某種程度上促進(jìn)MS恢復(fù)期髓鞘再生和軸突修復(fù)。

Shen R等研究發(fā)現(xiàn)ICA能抑制脾細(xì)胞和淋巴結(jié)細(xì)胞中Th1和Th17細(xì)胞分化，減少炎癥浸潤，從而改善EAE癥狀[15]。

5 丹參與MS

丹參酮IIA（TSIIA）是丹參中主要的脂溶性組分之一，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用。Yan J等研究發(fā)現(xiàn)TSIIA可以顯著改善EAE小鼠的臨床癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥細(xì)胞浸潤及脫髓鞘病理變化[16]。小鼠經(jīng)TSIIA處理后，后脊髓中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞數(shù)量和巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，腦和血清中IL-17和IL-23水平降低。表明TSIIA可能通過調(diào)節(jié)免疫功能改善EAE小鼠的臨床癥狀。Yang X等研究發(fā)現(xiàn)TSIIA可顯著降低GFAP和Iba-1水平，并且通過增加內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接（tight junction, TJ）蛋白的表達(dá)，保護(hù)BBB的完整性[17]。此外，TSIIA能抑制黏附分子和趨化因子的表達(dá)，防止免疫細(xì)胞滲入CNS，增強BBB的完整性，緩解EAE。

丹酚酸B（Sal B）是丹參的主要水溶性生物活性成分，其抗氧化和抗炎作用尤為顯著。DongZ向MOG（髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白，Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein）誘導(dǎo)的EAE小鼠腹腔連續(xù)14天注射30 mg/kg Sal B，發(fā)現(xiàn)Sal B能夠通過降低炎癥細(xì)胞的浸潤程度，限制星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，阻斷Th1應(yīng)答，從而有效降低EAE小鼠癥狀的嚴(yán)重程度[18]。

6 地黃

梓醇是從地黃提取的有效成分。研究發(fā)現(xiàn)梓醇可以減少炎癥細(xì)胞浸潤程度和脫髓鞘程度，顯著改善神經(jīng)功能，其機制可能與減少外周血中Th17細(xì)胞數(shù)量，提高小鼠腦中NG2和髓磷脂堿性蛋白（MBP）表達(dá)，上調(diào)Olig1和Olig2蛋白和基因表達(dá)有關(guān)[19]。

7 蛇床子

蛇床子素又稱甲氧基歐芹酚(osthole)。Chen X研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素能夠阻斷神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）減少和抑制IFN-γ增加，改善炎癥和脫髓鞘，減輕EAE小鼠的癥狀[20]。

8 白花丹

β-谷甾醇（β-sitosterol，SIT）是白花丹的有效成分，具有抗炎特性。Desai F等研究發(fā)現(xiàn)SIT可在不同程度上減少MS患者外周血單個核細(xì)胞（PBMC）中TNF-α、IL-12和IL-5釋放，調(diào)節(jié)增PBMC殖和促炎細(xì)胞因子分泌[21]，提示SIT在MS治療中具有潛在價值。

9 結(jié)語

綜上，中藥及其有效成分通過改善炎癥反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)功能、抑制免疫反應(yīng)等對MS患者發(fā)揮潛在療效，這為MS的治療提供了新的研究方向。