EGFR突變非小細胞肺癌免疫治療相關研究進展

王鑫 鐘殿勝

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）最常見驅動的基因之一，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）是EGFR突變NSCLC最佳治療選擇，但是耐藥不可避免且機制復雜。克服EGFR-TKIs耐藥手段仍有限，亟需新的更有效治療方法。伴隨免疫治療的快速發展，作用于程序性死亡-1（programmed death 1, PD-1）受體及其配體（programmed cell death ligand 1, PD-L1）免疫檢查點抑制劑成為晚期NSCLC新的標準治療[1-3]。

EGFR突變是亞洲肺癌患者最重要分子亞型，占肺腺癌40%-50%[4]。患者和醫生都期待免疫治療能應用于EGFR突變NSCLC，但是，相關的免疫治療基礎和臨床研究處在探索階段，EGFR突變與免疫微環境、免疫治療療效三者間的關系還不明確。另外，免疫治療的進步為EGFR突變肺癌提供了新研究方法。本綜述介紹免疫治療EGFR突變肺癌臨床前研究、PD-L1表達和腫瘤突變負荷、治療等方面數據，總結該領域進展、爭議及面臨的挑戰。

1 臨床前研究

早期臨床前研究提示，EGFR突變激活PD-1通路，對PD-1/PD-L1抑制劑可能敏感。細胞系方面研究，與EGFR野生型比較，EGFR突變提高PD-L1蛋白表達和mRNA水平，吉非替尼可下調PD-L1蛋白表達[5,6]。EGFR-TKIs增加干擾素γ分泌，減少T細胞凋亡和PD-L1表達，具有增強抗腫瘤免疫效應的作用[6]。體內研究進一步驗證上述報道，Akbay等[5]利用EGFR突變轉基因小鼠，發現PD-1抑制劑可誘導腫瘤退縮延長生存期。

臨床研究數據[2,3,7-10]顯示，免疫治療EGFR突變NSCLC療效差強人意，與實驗室研究結果并不一致，可能與EGFR突變和野性型肺癌在PD-L1表達機制上存在差異有關。目前，存在兩種PD-L1表達機制[11]，適應性免疫抵抗通過免疫浸潤細胞分泌干擾素γ上調PD-L1表達，固有免疫抵抗通過癌基因信號改變誘導內生性PD-L1表達，EGFR突變肺癌PD-L1表達屬于后者。……