糖尿病并發急性腦梗死的多靶點機制分析

張曉麗，崔焜焱，姚建華

(吉林大學第二醫院 神經內科，吉林 長春130041)

缺血性腦卒中是人類有高致死率、高致殘率、高復發率的疾病，糖尿病則是一種以高血糖和葡萄糖不耐受為主要特征的代謝疾病,易并發血管、神經、視網膜、腎臟、心臟等多個系統與臟器的慢性損害以及功能障礙癥狀,臨床實踐證明,糖尿病已經成為腦梗死患者發病的獨立危險因素[1]，糖尿病患者并發腦梗死幾率明顯高于非糖尿病患者，一方面，糖尿病患者腦梗死的風險是非糖尿病患者的1.5-3倍；另一方面，腦梗死患者的糖尿病患病率在10%-20%之間[2]。通過了解動脈粥樣硬化的形成、促凝血機制、側支循環的代償能力等糖尿病并發急性腦梗死的多靶點機制，早期給予靶向干預措施，從而減少和延緩血管病變的發生和發展，降低急性腦梗死的發病率、致殘率和死亡率。

1 糖尿病并發急性腦梗死的危險因素

1.1 動脈粥樣硬化

1.1.1動脈粥樣硬化定義及發病機制 動脈粥樣硬化是多因素疾病，是最常見和最具有危害性的疾病。其特征是內膜增厚，形成粥瘤或纖維斑塊，并主要累及大、中型動脈，使動脈壁變硬，管腔狹窄，中膜彈性減弱，并可導致嚴重的并發癥，包括缺血性心臟病、心肌梗死、腦卒中和四肢壞疽等。

動脈粥樣硬化被看作是一個動態、連續的幾個階段[3]，動脈粥樣硬化是一個復雜的和多方面的過程的疾病,在此過程中，脂蛋白聚積，內皮功能障礙,泡沫細胞的形成,脂蛋白的保留,氧化應激,炎癥導致斑塊的形成和進展,血小板聚集,斑塊破裂,血栓的形成。高血壓、高血脂和糖尿病可致血管完整性受損，血管內皮一旦受到損傷，就會觸發氧化應激過程，擾亂了細胞正常的增殖和凋亡，吞噬性單核細胞來源的巨噬細胞穿透內膜，協助脂質氧化和隨后積聚，持續巨噬細胞和隨后的形態學改變，以及脂肪條內泡沫細胞的形成，伴隨著平滑肌細胞發生遷移并增殖，與增殖的成纖維細胞一起形成纖維斑塊。

1.1.2動脈粥樣硬化的危險因素 動脈粥樣硬化的危險因素有年齡、脂質紊亂、高血壓、糖尿病、高尿酸血癥、肥胖、遺傳因素等[4]，其中以糖尿病、脂質紊亂、高血壓最為常見。

糖尿病性血管病變可涉及大、中、小動脈，大、中血管的主要病變基礎是動脈粥樣硬化，在患有糖尿病的患者中，老化紅細胞增多，可變性降低，導致血糖黏稠度增加，血小板粘附在血管壁的能力增強，并且加上膽固醇合成增加、脂代謝異常，很容易誘發全身性小動脈硬化，導致諸多病理改變血管出現缺血、缺氧及玻璃樣變等[5]。高血糖常伴隨著機體一系列代謝障礙，一個可能的聯系是,與腦血管疾病有關的脂質代謝可能在糖尿病的發展中起一定作用。糖尿病患者伴隨的糖、脂代謝紊亂會在一定程度上損害患者的血腦屏障，然后會發生缺血缺氧性損傷，提高腦梗死發生的潛在風險率。

脂質紊亂亦為腦血管病變的危險因素，脂代謝紊亂與糖代謝紊亂互相影響，共同成為糖尿病及其血管并發癥的元兇。脂質代謝紊亂主要表現在血清甘油三酯(TG)和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)升高、纖維蛋白原升高(FG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)正?；蜉p度升高、氧化型LDL(ox-LDL)增加、血游離脂肪酸(FFA)升高、餐后血脂升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低等[6]。

脂蛋白(a)(LP(a))是由肝臟合成和分泌[7],包括低密度脂蛋白膽固醇和apoB-的脂質核心，周圍有一個獨特的糖蛋白載脂蛋白(a)(apoB-a)，含有載脂蛋白 (a),它通過二硫鍵Apo B-100 連接,使其與纖溶酶原具有很大的結構同源性,并賦予其參與動脈粥樣硬化的能力。LP(a)是低密度脂蛋白的遺傳變異,其水平是由基因決定的，與不良功能結局的發展有關，在腦血管疾病和糖尿病中扮演了重要角色[8,9]。糖尿病患者多伴有脂代謝異常，相關研究表明糖尿病性腦梗死患者LP(a)濃度增加的速度遠遠大于非糖尿病性腦梗死患者。LP(a)通過損傷內皮細胞和改變血小板、巨噬細胞功能來促進或加重動脈粥樣硬化，與此同時，糖尿病易并發動脈粥樣硬化。LP(a)在動脈粥樣硬化斑塊的萌發、進展和隨后的破裂中起著一定的作用，較高的 LP(a)水平可能通過以下途徑在腦卒中患者中發揮重要作用：LP(a)可能會競爭、結合和抑制組織的溶栓活性，因此,LP(a)可能因干擾固有的纖維蛋白原而產生血栓形成作用[10,11]。同時，LP(a)與內皮功能失調有關。LP(a)激活單核細胞,與斑塊巨噬細胞同質化,刺激平滑肌細胞,并可能誘發炎癥。

在動脈的長期加壓作用下，動脈內膜增厚，玻璃樣變性，纖維化增生，從而促進動脈粥樣硬化的形成與發展；另外長期高血壓導致動脈管壁的彈力纖維承受的壓力負荷增大，血管壁的張力與應切力改變，導致血管內皮功能障礙，增加血管壁的通透性，利于脂蛋白浸潤至內膜、單核巨噬細胞及中膜平滑肌細胞遷移等過程發生。

肥胖可升高血壓，造成脂代謝紊亂、胰島素抵抗等，同時肥胖患者體內存在低脂聯素水平，其可改變動脈壁氧化狀態和全身氧化應激，從而損傷患者血管內皮細胞，最終形成頸動脈粥樣硬化斑塊[12]。

尿酸作為一種微結晶，沉積于血管壁，產生的慢性炎癥可直接損傷內皮細胞，另外，高尿酸血癥可促進LDL氧化和脂質過氧化，且高尿酸常伴隨高胰島素血癥和胰島素抵抗，引起動脈粥樣硬化的發生。

1.2 促凝血機制

1.2.1凝血相關因子在血栓形成中的作用 血管內皮功能障礙時，血管內皮調節血管運動張力的整體作用受到損害。內皮功能障礙不僅與一氧化氮(NO)的減少、血管活性受損、凝血活性增強和血小板聚集有關,但它也被發現與化學活性物質,細胞粘附分子,細胞因子和活性氧的內皮生成 (ROS) 的增強表達相關，正常的血管內皮作為物理屏障，具有阻止白細胞(主要是單核細胞和淋巴細胞)黏附的內在平衡功能，但在內皮細胞受到機械損傷、應激、感染或者活性氧等刺激下致內皮細胞損傷，在氧化應激反應刺激下高表達黏附分子，與此同時分泌趨化因子，促進白細胞、單核/巨噬細胞、血小板等粘附、滾動和浸潤至內膜層[13]，放大炎癥環境，誘發動脈粥樣硬化的形成。

1.2.2糖尿病人凝血相關黏附因子高凝機制 糖尿病會損害內皮一氧化氮合酶的活性,并提高ROS的產生,從而導致NO生物利用度的降低,從而導致親動脈粥樣硬化的改變，內皮功能障礙水平的生物標志物增加(如VCAM-1,vWF因子),和全身炎癥標志物(如TNF-α和CRP)。在糖尿病等危險因素存在的情況下,VCAM-1 和ICAM-1 表達將被掩蓋,從而介導白細胞的內皮表面粘附,并與糖尿病并發癥的風險。VCAM-1 是一種蛋白質介導的粘附因子,它介導嗜酸性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞和嗜堿性粒細胞與血管內皮細胞的結合。它通常在血管內皮細胞和其他種類的細胞表達,如平滑肌細胞。此外,它可能參與單核細胞的招募動脈粥樣硬化病變,并影響血管炎癥的開始和其進展。高血糖、胰島素有效性受損可引發全身炎癥和降低NO的生物利用度，是導致內皮功能障礙的主要原因[14,15]。胰島素在代謝穩態及其血管舒張作用中具有重要作用。在胰島素抵抗中,內皮依賴性血管舒張反應受損[16]。細胞黏附因子家族[17]包括血清細胞黏附分子-1(ICAM-1)、活化白細胞細胞黏附分子(ALCAM)、血管細胞黏附分子(VCAM)、血小板內皮細胞黏附分子-1(PECAM-1)等生化指標，這些黏附分子在血管內皮細胞功能的平衡中起重要作用，可通過抑制NF?B的活動[18]，調節炎癥介質的遷移、黏附分子介導的免疫反應作用；它在調節骨表型和造血功能以及免疫反應中起作用[19]，可以引起機體免疫紊亂。細胞黏附因子家族在維持機體血管內皮功能中起一定的作用，而內皮細胞功能紊亂可促進機體炎癥反應程度及免疫功能的紊亂[20,21]。糖尿病合并急性腦梗死患者血清ICAM、ALCAM、VCAM、PECAM-1等生化指標的水平與神經功能的缺損程度呈正相關，由此可推測ICAM等細胞黏附因子通過引起內皮功能障礙，從而影響糖尿病合并腦梗死炎癥反應及免疫功能紊亂增加。

1.3 側支循環代償

1.3.1血栓發生側支循環代償差 腦側支循環是指在主要血管失效時，維持腦血流穩定的輔助血管網絡。在大腦的供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，受阻動脈遠端缺血，血流可通過側支或新形成的血管吻合到達缺血區域，進而可對缺血組織進行不同程度的灌注代償。在急性腦梗死患者中,腦缺血后的再灌注可以通過側向或動脈血運重建來實現[22]

腦動脈的發生狀況決定了側支循環的程度以及建立速度[23]，一般急性腦梗死發病急驟，管徑較粗大動脈血管如大腦中動脈狹窄或閉塞后，不能及時建立有效的側支循環或側支循環開放不佳，腦組織缺血區不能得到有效的灌注代償[24]。

1.3.2糖尿病導致側支循環代償差的機制 目前已知多種促血管生長因子如血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維生長因子(bFGF)、血管緊張素(Ang)參與調節腦梗死患者的新生血管形成和血管再通，其在缺血性腦損傷的病理發展和修復過程中發揮著重要作用,隨著神經細胞缺血壞死，VEGF、FGF的表達降低，分析可能是梗死區神經元受損或死亡細胞過多致VEGF、bFGF蛋白合成障礙[25]。其中以血管內皮生長因子(VEGF)與急性腦梗死的發生密切相關。VEGF是一種作用于血管內皮細胞的多功能因子[26]，是內皮細胞特異性的促有絲分裂素，在許多生理(血管生成、生長和器官修復)和病理(血管疾病)過程起著關鍵作用，能促進內皮細胞分裂、增殖和遷移，形成新生血管，建立三級血管代償途徑，刺激VEGF分泌的主要因素有高血糖、缺血缺氧等，糖尿病患者由于體內長期高血糖水平以及平時血糖控制不達標，引起VEGF水平上調，并在一定程度上失去了應激性增高的能力，此外，不能實現血管再生和神經保護在腦梗死急性期的作用，可推測這是糖尿病并發急性腦梗死患者預后不良的原因之一[27]。在單核細胞遷移實驗中發現[28]:側支循環重構的核心過程在細胞學層面是單核細胞向VEGF-A的遷移,糖尿病個體繼發于單核細胞內的信號傳導缺陷，這種單核細胞遷移能力嚴重受損,導致動脈反應減少,對側枝循環的建立有明顯減弱作用，對于糖尿病患者，血管損傷以血管主干及其分叉處損傷尤為明顯，且患糖尿病時間越長，血管病變支數更多、狹窄率越高，側枝循環開放越少，狹窄程度越高，整體情況越差。

2 糖尿病并發急性腦梗死的干預措施

糖尿病并發急性腦梗死患者卒中后病死率及腦卒中風險高于非糖尿病并發急性腦梗死患者，其卒中預后明顯差于非糖尿病性患者。通過研究糖尿病并發急性腦梗死的多靶點發病機制(動脈粥樣硬化的形成、促凝血機制、側枝循環的代償能力)，可以給予早期預防及個體治療方案提供針對性理論依據。例如通過早期檢測脂蛋白(a)、細胞黏附因子等，可預測合并糖尿病的急性腦梗死的發生的可能性。

糖尿病并發急性腦梗死患者存在更明顯的炎性反應,臨床除給予患者降血糖常規治療外，及時給予他汀類藥物降血脂、抗炎、抗氧化尤為重要。同時可應用血管活性藥物和溶栓藥物減少血管內皮的損傷及降低血液黏度，盡量減少卒中帶來的危害。

側支循環是影響腦缺血卒中的發生與轉歸的重要因素，在患者發生急性腦梗死時，大腦自主調節受到一定的損害，隨著血壓的變化，腦血流急劇變化，適當提高血壓可增加開放側支循環提高腦灌注。在臨床實踐中，目前的應用如丁苯酞注射液、尤瑞克林注射液可抑制血小板聚集，增加腦組織微血管的數量，促進側支循環的建立，改善微循環，進而可減少梗死面積并阻止血栓的進一步擴大，從而阻止病情進展[29]。