表面活性劑在微乳經皮給藥中的應用研究

張海紅

摘要：經皮給藥受到皮膚角質層的屏障作用從而使藥物的經皮滲透困難，為了克服皮膚屏障作用，其中最常見的方法是應用化學滲透促進劑，本文綜述了表面活性劑在經皮給藥中的滲透促進作用。

關鍵詞：表面活性劑;經皮給藥;滲透

經皮給藥為各種藥物提供了一種重要的給藥途徑，經皮給藥劑型包括軟膏、乳膏、凝膠等，能發揮局部或全身作用。經皮給藥相較于其他給藥途徑，具有多種優勢：血藥濃度更加平穩、避免肝臟首過效應、患者順應性好、避免對胃腸道的不良作用。但是受到皮膚角質層的屏障作用，藥物的經皮滲透困難。研究發現，表面活性劑和化學滲透促進劑可以提高藥物的經皮吸收，為了克服皮膚屏障作用，其中最常見的方法是應用化學滲透促進劑，如眾所周知的“Azone”，化學滲透促進劑通過促進吸收或者促進滲透的作用來提高藥物的經皮吸收。本文綜述了表面活性劑在微乳經皮給藥中的滲透促進作用。

1 表面活性劑在經皮給藥制劑中的應用

表面活性劑在乳膏、乳液、微乳、納米乳等經皮給藥劑型中應用廣泛。由于表面活性劑能提高藥物的皮膚穿透能力，表面活性劑常作為經皮給藥的滲透促進劑。理想的滲透促進劑應該對皮膚無毒性作用、低濃度有效、作用迅速、對皮膚角質層的作用可逆。

1.1 天然表面活性劑

天然表面活性劑來源于糖類和脂肪醇類物質，為非離子型表面活性劑，無毒且具有良好的生物可降解性。天然表面活性劑在多種藥物的經皮吸收制劑中證明能提高藥物的滲透如環孢素A、布洛芬、雌激素的水凝膠制劑;氫化可的松微乳制劑;利多卡因、酮洛芬、丙泊酚溶液[1]。Okamoto等[2]發現，糖類表面活性劑使利多卡因和酮洛芬的透皮吸收分別提高2.75倍和1.62倍。

1.2 陰離子表面活性劑

陰離子表面活性劑生產成本低，工業應用最為廣泛，應用在各種去污劑中。陰離子表面活性劑包括肥皂類羧酸鹽、硫酸鹽如十二烷基硫酸鈉、磺酸鹽和磷酸酯類。十二烷基硫酸鈉能提高多種藥物的經皮吸收，包括酮替芬、地西泮、勞拉西泮和納洛酮等。Nokhodchi等[3]研究發現含5%的十二烷基硫酸鈉溶液能使勞拉西泮的透皮滲透系數提高11.3。

1.3 陽離子表面活性劑

常用的陽離子表面活性劑是具有大的親脂烴鏈的季銨鹽。研究發現，陽離子表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨和苯扎氯銨能促進地西泮、勞拉西泮、氟哌啶醇的經皮滲透。陰離子和陽離子表面活性劑對皮膚角質層有一定的溶解作用，并能與細胞內角蛋白相互作用，對皮膚有一定的損害。

1.4 非離子表面活性劑

非離子表面活性劑親水基團不發生解離，皮膚對非離子表面活性劑的吸收少，安全性更高。與陰離子和陽離子型表面活性劑相比，非離子表面活性劑的皮膚刺激性小，耐受性好。聚山梨酯是最常見的非離子表面活性劑，在經皮給藥制劑中具有良好的滲透促進作用，顯著提高水楊酸、水楊酸鈉、吡羅昔康、布洛芬等的透皮吸收[4]。

2 表面活性劑的促滲機制

2.1 作用于角質層蛋白

藥物經皮吸收的提高歸因于藥物在角質層中的擴散率提高或藥物在角質層分配系數提高。表面活性劑與皮膚蛋白組分相互作用，使皮膚角質層蛋白變性或者與脂質成分相互作用，提高脂質的流動性[5]。陰離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，與表皮蛋白結合，增加陰離子結合位點，提高水化作用，促進藥物的滲透。十二烷基硫酸鈉、十六烷基三甲基氯化銨和乙氧基化月桂醇的差示掃描量熱法結果顯示，陰離子表面活性劑促進皮膚組織的水化作用，陽離子表面活性劑使皮膚脫水，十六烷基三甲基氯化銨與皮膚沒有顯著作用。

2.2 作用于角質層脂質雙層

表面活性劑能插入角質層的脂質雙分子層中，導致脂質層結構破壞，為藥物提供擴散通路。熒光各向異性測量顯示，膜外部區域的流動性發生變化，為表面活性劑的該作用機制提供了依據。大量關于表面活性劑對生物膜滲透性的研究認為表面活性劑具有濃度依賴性行為，低濃度的表面活性劑提高滲透能力，高濃度表面活性劑降低滲透能力。研究比較了吐溫80、十二烷基硫酸鈉、十六烷基三甲基氯化銨和苯扎氯銨四種表面活性劑對大鼠體外地西泮和勞拉西泮的促滲作用，結果顯示，所有表面活性劑促滲作用提高1倍以上[6]，大部分表面活性劑尤其是吐溫，在高濃度下促滲倍數降低，在臨界膠束濃度以下，表面活性劑為分子單體，能穿透角質層改變細胞膜屏障性質。表面活性劑膠束分子對藥物的增溶作用可能會降低藥物的熱力學穩定性，從而促使藥物的吸收，因此，表面活性劑對藥物滲透速率的影響是表面活性劑單體的提高作用和膠束增溶作用的綜合效應。

3 微乳中表面活性劑的應用

微乳由油相、表面活性劑和助表面活性劑組成，利用微乳能提高藥物溶解度、降低毒副作用、提高藥物生物利用度的優點，國內外微乳載體在經皮給藥中的研究受到眾多研究者的重視。

表面活性劑既能降低界面張力從而促進微乳的形成，也能在乳滴周圍形成一層容易變形的柔性膜。不同類型的表面活性劑對乳滴的穩定化作用機制也不同。聚氧乙烯型非離子表面活性劑芐澤或者糖酯類司盤80形成的柔性膜的穩定是由于親水表面形成氫鍵;離子型表面活性劑的穩定化作用歸因于其雙電層結構。因此，由離子型表面活性劑形成的微乳比非離子型表面活性劑形成的微乳穩定性受離子濃度的影響更大。離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑的混合表面活性劑能提高微乳形成區域。陽離子表面活性劑中十六烷基三甲基氯化銨和二環溴化銨應用較普遍，陰離子表面活性劑如琥珀辛酯磺酸鈉在W/O型微乳中證明為有效的穩定劑。

表面活性劑的選擇應該考慮到既能有效降低界面張力又能形成粒徑適宜的穩定的微乳，同時還應該對皮膚刺激性小。由于非離子型表面活性劑毒性較小，是制備微乳的首選，常用的非離子表面活性劑有吐溫、聚氧乙烯氫化蓖麻油（Cremophor）、二乙二醇單乙基醚（Transcutol P）、聚甘油油酸酯（Plurol Oleique）、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）等。卵磷脂為天然的兩親性化合物，皮膚刺激性小，具有優良的生物相容性，為理想的表面活性劑。表面活性劑的HLB值是影響微乳類型的關鍵因素，HLB值36易形成W/O型微乳，HLB值818更易形成O/W型微乳，在制備微乳時需要根據微乳的類型選擇合適的表面活性劑。