線粒體遺傳糖尿病伴耳聾的研究進(jìn)展

劉怡陶 李永新

1 線粒體糖尿病伴耳聾

線粒體DNA突變是成人糖尿病的一種罕見病因，這種突變所導(dǎo)致的線粒體糖尿病常常合并感音神經(jīng)性耳聾，又稱為線粒體遺傳糖尿病伴耳聾(maternally inherited diabetes and deafness，MIDD)[1]，占糖尿病的0.5%～2.8%[2]。與核基因缺陷不同的是，線粒體基因缺陷通常表現(xiàn)為母系遺傳。線粒體遺傳糖尿病伴耳聾于1992年首次被提出[3]。其診斷標(biāo)準(zhǔn)基于：①黃斑病變；②聽力損失；③正常體重患者線粒體基因遺傳糖尿病或空腹血糖受損。還有研究發(fā)現(xiàn)其中85%～98%為雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾，最常見的突變是A3243G[4，5]。MIDD的發(fā)病年齡一般在30～40歲，由于線粒體突變具有明顯的異質(zhì)性，患者還會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、黃斑變性、神經(jīng)受累、甲亢、肌酸激酶升高、心肌、腎臟受累等癥狀，首發(fā)癥狀多不相同，早期很難確診[6]。

2 基因突變位點(diǎn)

線粒體基因突變位點(diǎn)很多，目前發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致糖尿病的線粒體基因突變約85%的患者為A3243＞G突變[7]。Jiang等[8]還發(fā)現(xiàn)這種突變發(fā)生在胚胎早期甚至是生殖細(xì)胞階段，常伴隨m16093T＞G突變導(dǎo)致線粒體DNA的從頭合成。Bannwarth等[9]發(fā)現(xiàn)了1例在MT-ND6基因編碼區(qū)存在線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)14535和14536之間胞嘧啶插入，Mezghani等[10]證實(shí)了12S rRNA中的m1555A＞G突變，這種突變是導(dǎo)致氨基糖苷敏感的非綜合征型耳聾相關(guān)的最多的突變之一，并且發(fā)現(xiàn)了ND1 m3308T＞C突變。Perucca-Lostanlen等[11]構(gòu)建了線粒體外線粒體細(xì)胞系，證實(shí)了線粒體tRNAGlu基因中核苷酸位置14709處的突變與MIDD相關(guān)。Tabebi 等[12]在一個(gè)突尼斯MIDD家系中發(fā)現(xiàn)了MT-COIII基因的m.9267G＞C和MT-COI基因的m.5913G＞A點(diǎn)突變。在對(duì)其家系進(jìn)行進(jìn)一步分析后，發(fā)現(xiàn)該家系成員中MT-CO2基因的m.8241 T＞G和MT-ND5基因的m.13276G＞A突變，與該家系MIDD患者的視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)[13]。……