西羅莫司治療脈管畸形的研究進展

孫步豪 綜述 沈衛民 審校

【提要】脈管畸形是一組起源于血管和（或）淋巴管的發育畸形，可侵襲多個臟器和系統，造成疼痛、毀容、功能障礙，甚至危及生命。目前，脈管畸形的治療方法多樣，但效果不盡如人意。西羅莫司是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白受體抑制劑，治療脈管畸形效果較好。本文對西羅莫司治療脈管畸形疾病的機制、應用效果及可能的副作用進行綜述。

脈管畸形是血管和（或）淋巴管的發育畸形，是一種先天性的結構異常疾病，會造成疼痛、毀容、功能障礙，甚至危及生命。西羅莫司（Sirolimus）是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）受體抑制劑，可抑制異常增生的脈管。本文就西羅莫司治療脈管畸形疾病的機制、應用效果及可能的副作用進行綜述。

1 脈管畸形的分類和治療現狀

脈管畸形是一組起源于血管及淋巴管病變的統稱，是胚胎發育時期血管生成異常導致的先天性疾病。脈管畸形可分為毛細血管畸形、淋巴管畸形、靜脈畸形、動靜脈畸形、動靜脈瘺及混合型脈管畸形等[1]。毛細血管畸形首選脈沖激光治療；靜脈畸形可采用血管內硬化治療或手術治療；動靜脈畸形需介入栓塞和手術切除聯合治療；淋巴管畸形可手術切除[2]、硬化劑注射[3]、激光治療等。但某些脈管畸形治療效果不佳，西羅莫司的出現為這些患者提供了新的希望。

2 西羅莫司治療脈管畸形的理論依據及可能機制

西羅莫司是大環內酯類化合物，原名雷帕霉素（Rapamycin）[4]。西羅莫司最初被用于預防腎移植后的排斥反應。2007 年，Huber 等[5]通過小鼠皮瓣模型，證明mTOR 抑制劑具備抗淋巴管生成活性。研究表明，西羅莫司能顯著降低原發腫瘤淋巴血管的數量和面積，具有抗淋巴血管生成作用[6]。2010 年，有研究通過斑馬魚模型證明，西羅莫司在胚胎發育過程中可以抑制淋巴管增殖[7]。最新的研究認為，mT0R 是細胞生長和增殖的關鍵調節蛋白。它是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B(Akt)/mTOR 信號傳導途徑的下游靶標。細胞外生長因子信號通過受體酪氨酸激酶傳遞給磷酸肌醇-3-激酶。信號通過Akt/蛋白激酶B 轉移至mT0R，后者又激活蛋白質合成，導致細胞增殖和血管生成增加[8]。mTOR通路通過激活核糖體蛋白S6 和真核翻譯起始因子4E 的釋放導致蛋白質合成上調。西羅莫司是mTOR 的抑制劑，通過抑制mT0R 以阻止下游蛋白質合成，調控細胞的增殖、分化和代謝，最終抑制異常增生的血管及淋巴管。VEGF 可能是mTOR 信號傳導通路的上游激活因子和下游效應分子[9]。

3 西羅莫司治療脈管畸形的有效性

Proteus 綜合征，又稱變形綜合征，是一種極其罕見的靜脈畸形，臨床表現復雜多樣，以皮膚、骨骼及軟組織的不對稱過度生長為主要特點。1 例PTEN 基因突變的Proteus 綜合征患兒，口服西羅莫司17 個月后，疼痛緩解，呼吸、消化以及運動功能有所改善，CT 檢查顯示前縱隔和骨盆右側的軟組織腫塊明顯減小，腸系膜淋巴結減小[10]。遺傳性出血性毛細血管擴張（HHT）的典型病變為皮膚和黏膜出現鮮紅色或紫紅色的毛細血管或小血管擴張，常發生于手、足、顏面及消化道等部位，尚無藥物可以治療。Skaro 等[11]報道了1 例肝移植術后服用西羅莫司的HHT 病例，發現患者皮膚、頰黏膜以及胃腸道擴張的毛細血管消退，可能與西羅莫司減少合成和促使VEGF 受體降解有關。K-T（Klippel-Trenaunay）綜合征是一種散發性疾病，以血管畸形、靜脈曲張和軟組織及骨肥大三聯征為主要表現。Bessis 等[12]報道了1 例反復出血的K-T 綜合征患兒，因閉鎖的深靜脈及淋巴管畸形廣泛肌肉浸潤，無法采用手術、硬化注射等治療方式，嘗試使用西羅莫司治療，卻意外糾正了貧血，MRI 示病灶減小。推測KTS 的發病機制和AGGF1-PI3K-AKT 信號軸有關，可能是西羅莫司起效的原因。

西羅莫司對脈管畸形的治療效果并不僅僅是個案報道，大量證據表明該藥物在脈管畸形領域發揮著不可替代的作用。卡波西樣淋巴管瘤病（Kaposiform Lymphangiomatosis，KLA）是先天性血管畸形的一種，預后不良，西羅莫司可能成為KLA 的一線治療用藥。據報道，80%的KLA 患者服用西羅莫司后表現出快速或持續的改善[13]。局部淋巴管畸形可通過硬化劑注射或手術切除來控制，但某些區域的淋巴管畸形，如頜面部、氣管、縱隔等處，采用西羅莫司治療，效果可能更好[14]。近年來，有大量關于西羅莫司成功治療巨大囊性和微囊性淋巴管畸形的報道，西羅莫司已被證明可以縮小病灶，減輕淋巴滲漏以及降低感染概率。廣泛性淋巴異常（GLA）和Gorham-Stout 病（GSD）是罕見的復雜淋巴管畸形，可以發生在多個部位，如骨骼、胸腔、脾臟、腹膜后、胃腸道等，常并發呼吸困難、病理性骨折、器官功能障礙，甚至死亡，沒有合適的藥物療法，只能采取姑息性的手術治療。最新的數據表明，西羅莫司可用于治療復雜淋巴異常。通過對患者的多中心系統回顧和前瞻性2 期臨床試驗，以影像學表現、生活質量（QOL）和臨床狀態為評估標準，Ricci 等[15]認為西羅莫司可有效減輕GLA 和GSD 患者的癥狀和功能障礙。不僅如此，西羅莫司很有可能是藍色橡皮乳頭樣痣綜合征（Blue rubber bleb nevus syndrome，BRBNS）患者的有效治療選擇。BRBNS 是一種罕見的靜脈淋巴管畸形，涉及皮膚和胃腸系統，可導致消化道出血、貧血及腸套疊等癥狀，典型病變高出表面，具有藍色痣樣外觀和橡皮樣彈性。Yuksekkaya 等[16]報道潑尼松龍和α-干擾素治療失敗后，西羅莫司成功控制了BRBNS 患者的消化道出血，并縮小了病灶范圍。西羅莫司治療BRBNS 的作用確切，雖不良反應發生率較高，但總體來說是安全的，可能是治療BRBNS 的一個非常有前景的藥物[17]。

口服西羅莫司治療脈管畸形效果較好，外用也具有一定的效果。1 例手術治療后復發的微囊型淋巴管畸形，外用西羅莫司治療3 個月后病灶完全清除，隨訪8 個月未見復發[17]。有研究報道，外用西羅莫司治療脈管畸形有一半的應答率[18]。另外，最新的一項Ⅱ期隨機雙盲安慰劑對照研究表明，局部外用西羅莫司可能會增強激光治療毛細血管畸形的效果[19]。

雖然證據有限，但西羅莫司確實在治療某些復雜的脈管畸形中起作用。對于傳統方法治療失敗或復發的脈管畸形，服用西羅莫司后呈現不同程度的功能改善，疼痛減輕，病灶減小，功能恢復，生活質量得到提高[20-22]。

4 西羅莫司治療脈管畸形和其他疾病的安全性

1 項對西羅莫司治療腎移植患者的回顧性研究表明，500名患者共發生不良反應468 例，其中高脂血癥182 例（38.9%）、感染和發熱62 例（13.2%）、肝功能異常54 例（11.5%）[23]。可見西羅莫司用于腎移植患者，不良反應較多。

西羅莫司應用在脈管畸形領域，已知的副作用包括：一過性轉氨酶升高、血脂增多、黏膜炎、輕度血小板增多、感染風險增加等[24-26]，大多輕微可耐受。Wiegand 等[27]回顧分析了71 例脈管畸形接受西羅莫司治療的病例，認為西羅莫司對脈管畸形的改善率達80%以上，與藥物相關的副作用少且多在可控范圍內，僅有7%患兒需停藥。Nadal 等[28]的結論與之相似。西羅莫司用于腎移植術后推薦的谷濃度為15～20 ng/mL，對于血管性病變推薦的谷濃度為10～15 ng/mL[29]。其藥物毒副反應呈劑量依賴性，脈管畸形患者所用的藥物劑量較小，并且基礎疾病不一樣，這極有可能是西羅莫司治療脈管畸形安全性高的原因。值得一提的是，西羅莫司治療窗窄，個體差異大，用藥應該遵循個體化給藥方案，定期監測血藥濃度，并及時調整給藥劑量，這對增強西羅莫司的療效，降低不良反應發生率有重要意義。

隨著對該藥物進一步的探索，發現西羅莫司在皮膚病、胰島素分泌失調性疾病、自身免疫性疾病、藥物洗脫支架等方面均有著較好的應用價值，并且安全性較高。結節性硬化癥（Tuberous Sclerosis，TSC）是一種常染色體顯性遺傳病，以全身多種組織器官出現錯構瘤樣增生為特征，可累及腦、心臟、腎臟、肺臟、皮膚等多個器官，可導致面部血管纖維瘤、色素脫失斑、腦皮質結節、腦室管膜下結節、癲癇、認知障礙等，預后較差。Nathan 等[30]認為，西羅莫司可改善TSC 皮膚腫瘤，而且在治療后至少64 個月內能保持療效，治療過程中皮膚黏膜的不良事件較常見，但一般可耐受。高胰島素血癥是導致嚴重、持續性新生兒低血糖的最常見原因。Senniappan 等[31]采用西羅莫司治療4 例嚴重高胰島素血癥的嬰兒，發現所有患兒都對西羅莫司有較好的反應，并且隨訪1 年內無重大不良事件發生，認為西羅莫司可以替代胰腺次全切除術，用于治療先天性高胰島素血癥。

5 問題和思考

近年來還有一些其他藥物[32-33]被人們用來治療脈管畸形，如貝伐單抗或西地那非，但應用前景遠不如西羅莫司。西羅莫司不但效果顯著，而且藥物副反應大多較輕，有望成為治療脈管畸形的一線用藥。但尚存在以下問題亟待解決：①西羅莫司是否可能有其他信號通路作用于脈管畸形；②西羅莫司的最佳劑量、目標血液水平以及治療持續時間還未明確；③現有報道的案例隨訪時間短，是否可能數年后復發；④目前還未進行大規模的隨機對照實驗，是否可能有嚴重不良反應暫時未知；⑤細胞實驗及動物實驗中，西羅莫司可影響骨的發育，兒童患者服用西羅莫司，是否會對其生長發育有影響。以上問題促進我們進行更多的病例探索及生物分子機制的研究，以使西羅莫司能夠更加安全有效地應用于脈管畸形患者。