偏頭痛與癲癇共病研究進展

康 賢 曾 暢 楊曉蘇△

（1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙410008；2中南大學(xué)湘雅醫(yī)院健康管理中心，長沙410008）

偏頭痛與癲癇是兩種常見的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病，兩者臨床表現(xiàn)都以發(fā)作性、暫時性腦功能障礙為特征，癥狀在發(fā)作間期回到基線狀態(tài)。臨床研究顯示，兩種疾病存在多種重疊形式，有著復(fù)雜和雙向的關(guān)聯(lián)，包括視覺癥狀、頭痛、胃腸道癥狀、自主神經(jīng)及感知覺癥狀等，并且偏頭痛與癲癇可以同時發(fā)生在一個病人身上，即兩者可以同時并存，可以均不是對方的危險因素，也可以偏頭痛是某種癲癇或癲癇綜合征的表現(xiàn)。

從19世紀開始，偏頭痛與癲癇的一些臨床癥狀的重疊就被醫(yī)生所觀察到。近年來人們開始致力于研究偏頭痛與癲癇共同的發(fā)病機理，但是研究結(jié)果還是很少[1]。2012年美國醫(yī)學(xué)研究所的報告指出：癲癇病人除了關(guān)注癲癇發(fā)作風(fēng)險外，還應(yīng)密切關(guān)注影響健康狀況的共患病問題[2]。偏頭痛是癲癇共患病發(fā)生率較高的疾病，可降低病人生活質(zhì)量，增加死亡風(fēng)險，有必要進行干預(yù)[3]。國內(nèi)也有一些關(guān)于偏頭痛與癲癇共病的發(fā)病機制與臨床特點的研究，但缺乏系統(tǒng)性的總結(jié)。本文總結(jié)了國內(nèi)外近年來對偏頭痛與癲癇共病的文獻，從流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床特點、診斷、治療、預(yù)后等方面對偏頭痛與癲癇共病的研究進展綜述如下，以提高臨床醫(yī)師的認識，激發(fā)人們對偏頭痛與癲癇共病的研究興趣，對偏頭痛與癲癇共病的臨床診斷與治療提供一定幫助。

1.流行病學(xué)

國外研究顯示，普通人群中偏頭痛的發(fā)病率為5%～10%，但在癲癇病人中發(fā)病率是8%～23%，同樣在普通人群中癲癇的發(fā)病率是0.5%～1%，而在偏頭痛病人中癲癇的發(fā)病率上升至5.9%[1]。有文獻報道：兒童良性中央顳區(qū)癲癇(benign epilepsy with centrotemporal spikes, BECTS)的偏頭痛共病可為39%，青少年肌陣攣癲癇(juvenile myoclonic epilepsy, JME)的偏頭痛共病可高達48%[4]。除此之外，偏頭痛可以與良性枕葉癲癇(benign occipital epilepsy, BOEP)、良性Rolandic癲癇、皮質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)癲癇伴失神發(fā)作等癲癇共病。共病對疾病發(fā)作及病人的生活質(zhì)量均會產(chǎn)生負面影響，管理負擔(dān)沉重。

2.發(fā)病機制

抗驚厥藥物可同時治療癲癇和偏頭痛，提示兩者可能存在共同的發(fā)病機制，如兩者均與新皮層細胞異常興奮相關(guān)，偏頭痛中細胞的異常興奮主要表現(xiàn)為皮質(zhì)擴布性抑制，而癲癇表現(xiàn)為腦內(nèi)神經(jīng)元異常超同步化放電。谷氨酸是癲癇和偏頭痛共同的過度興奮介導(dǎo)因子。在對家族性偏癱型偏頭痛的研究中表明：①同樣的基因突變可以導(dǎo)致偏頭痛或者癲癇或者二者共病的發(fā)生；②家族性偏癱型偏頭痛的突變基因，如ATP1A2基因編碼的蛋白質(zhì)是通過調(diào)節(jié)膜電位水平，間接影響離子通道的開放和功能。這兩點都支持偏頭痛與癲癇從根本上可能是神經(jīng)元興奮性異常引起的，雖然部分癲癇和偏頭痛都符合孟德爾遺傳定律，但大多情況下兩種疾病是由離子通道或離子傳輸分子的缺陷引起[5]。大部分研究顯示：D-絲氨酸水平升高，激活NMDA受體是癲癇發(fā)作的一大原因，可以展望D-絲氨酸水平升高可能是偏頭痛發(fā)作乃至慢性化的重要推動因素[6]。

3.臨床特點

偏頭痛與癲癇都可以在發(fā)作開始時出現(xiàn)先兆，但兩者有各自的特點。偏頭痛先兆持續(xù)時間較癲癇先兆要長，一般5～60分鐘，以視覺先兆最常見；癲癇先兆則常見自動癥、嗅幻覺、言語障礙和似曾相識感。

癲癇病人的頭痛按發(fā)作時間可分為癲癇圍發(fā)作期頭痛和與癲癇發(fā)作無關(guān)的頭痛。前者又可分為：發(fā)作前期頭痛，即頭痛始于癲癇發(fā)作24 h前且持續(xù)至癲癇發(fā)作；發(fā)作期頭痛，即頭痛在一次單純部分性發(fā)作期間出現(xiàn)；發(fā)作后期頭痛，即頭痛始于癲癇發(fā)作后3 h內(nèi)且在發(fā)作后72 h內(nèi)消失。后者是指頭痛始發(fā)時間不早于癲癇發(fā)作后3 h，或者與癲癇發(fā)作時間無直接關(guān)系的頭痛[7,8]。當(dāng)癲癇發(fā)作發(fā)生在偏頭痛先兆期或緊隨其后，則被稱為偏頭痛先兆誘發(fā)的癇性發(fā)作(“migralepsy”)。一項納入1 109例癲癇病人的中國人群調(diào)查研究顯示，發(fā)作后期頭痛在病人中占比最高，發(fā)作間期次之。超過40%的顳葉癲癇和額葉癲癇會發(fā)生癲癇發(fā)作后頭痛，超過60%的枕葉癲癇會發(fā)生癲癇發(fā)作后頭痛，強直陣攣性癲癇病人癇性發(fā)作后頭痛的發(fā)生頻率更高。大部分(73.35%)癲癇發(fā)作后期頭痛和小部分(12.53%)癲癇發(fā)作間期頭痛具有偏頭痛的特點。由此可見：發(fā)作后期頭痛與發(fā)作間期頭痛具有顯著相關(guān)性，它們具有相似的特點可能歸因于它們具有相同的病理生理學(xué)特點。因此，癲癇發(fā)作可能為誘發(fā)頭痛的因素之一[7]。共病者偏頭痛發(fā)作時的癥狀更嚴重，中重度疼痛強度病人及活動后加重者比例增加，畏光、畏聲現(xiàn)象更多見[9]。

4.診斷

偏頭痛與癲癇共病的分類診斷較為復(fù)雜。在國際頭痛協(xié)會 (International Headache Society, IHS) 的頭痛疾患國際分類第3版 （ICHD-III，beta版）[10]中，與偏頭痛和癲癇有關(guān)的分類共3種：1.4.4有先兆偏頭痛觸發(fā)的癇樣發(fā)作，診斷標準：A.癇性發(fā)作符合癲癇發(fā)作診斷標準中的一種類型，并符合標準B，B.發(fā)生在有先兆偏頭痛病人，在有先兆偏頭痛發(fā)生過程中 或者發(fā)作后1 h內(nèi)出現(xiàn)癇樣發(fā)作，C.不能用ICHD-3 中的其他診斷更好地解釋。7.6.1 癲癇性偏側(cè)頭痛，頭痛在部分性癲癇的發(fā)作期發(fā)生，與癇性放電同側(cè)，在癲癇發(fā)作終止后即刻或終止后很快緩解。診斷標準：A.任何頭痛符合標準C，B.頭痛時病人正發(fā)生部分性癲癇發(fā)作， C.符合下列全部2項以證明存在因果關(guān)系：1.頭痛與部分性癲癇發(fā)作同時發(fā)生，2.至少符合下列2 項中的1 項：(a) 部分性癲癇發(fā)作終止后，頭痛顯著緩解， (b) 頭痛和癇性放電部位在同側(cè)，D.不能用ICHD-3 中的其他診斷更好地解釋。7.6.2 癇性發(fā)作后頭痛，頭痛由癲癇發(fā)作引發(fā)，在癲癇發(fā)作后3 h內(nèi)發(fā)生，并在發(fā)作終止后72 h內(nèi)頭痛自行緩解。診斷標準：A.任何頭痛符合標準C，B.病人近期有部分性或全面性癲癇發(fā)作，C.同時符合下列全部2 項以證明存在因果關(guān)系：1.頭痛在癲癇發(fā)作終止后3 h內(nèi)發(fā)生，2.頭痛在癲癇發(fā)作終止后72 h內(nèi)緩解，D.不能用ICHD-3 中的其他診斷更好地解釋。而在國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy, ILAE)的癲癇分類[11]中，尚沒有明確的與偏頭痛相關(guān)的癲癇定義。診斷中應(yīng)注意偏頭痛與癲癇可能是同為一些特殊疾病或綜合征：如良性枕葉癲癇、良性Rolandic癲癇、線粒體腦肌病等。

5.治療

偏頭痛與癲癇都是發(fā)作性疾病，都有發(fā)作期的急性治療和緩解期的預(yù)防治療，治療目的都是控制發(fā)作，減少藥物不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量。

幾乎所有偏頭痛病人都需急性發(fā)作期的治療，而僅少數(shù)癲癇病人需要急性期治療，如癲癇延長發(fā)作或叢集性發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)。如是兩病重疊發(fā)作的急性期，包括偏頭痛延長發(fā)作、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)及癲癇持續(xù)狀態(tài)，可靜脈用丙戊酸鈉。如果兩病分別發(fā)作，則分別按各自疾病急性發(fā)作期的治療處理，如給癲癇病人靜脈使用苯二氮?類，或給偏頭痛病人使用非甾體類或曲普坦類鎮(zhèn)痛藥等。

在緩解期，幾乎每例癲癇病人均可保持預(yù)防性治療，而偏頭痛的預(yù)防性治療有相應(yīng)的適應(yīng)證：①病人的生活質(zhì)量、工作或?qū)W業(yè)嚴重受損；②≥2次/月，持續(xù)≥3天/月的致傷殘性發(fā)作；③急性期治療失敗或有禁忌；④存在頻繁、長時間或令病人極度不適的先兆；⑤為偏頭痛性腦梗死、偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛亞型；⑥連續(xù)3月每月使用急性期治療6～8次以上；⑦病人的意愿（盡可能少的發(fā)作）[10]。大量臨床研究顯示，部分抗癲癇藥物對偏頭痛有預(yù)防治療作用，且耐受性好，特別是丙戊酸類和托吡酯，已有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此用于偏頭痛的預(yù)防治療已達成共識，已出現(xiàn)在國內(nèi)外各級權(quán)威性偏頭痛診治指南中，作為預(yù)防性治療的一線用藥，A級推薦[12～16]。對于癲癇共患偏頭痛的治療，2015中國臨床診療指南癲癇分冊[14]指出：應(yīng)采取分層管理。偏頭痛癥狀輕微對病人生活不造成影響可暫不處理，癥狀明顯并且對生活造成較大影響病人需要采取針對性治療措施。關(guān)鍵是針對癲癇進行治療，積極控制癲癇發(fā)作，尤其是兒童，可減少偏頭痛發(fā)生。推薦首選抗癲癇藥物[17]，可用托吡酯，治療癲癇共病偏頭痛療效確切，無嚴重不良反應(yīng)[18]，2010版西班牙專家共識[15]將其作為唯一推薦。三環(huán)類抗抑郁藥可用于偏頭痛的治療，但是這些藥物可降低癲癇發(fā)作閾值，癲癇共病偏頭痛病人應(yīng)慎用。

6.預(yù)后

偏頭痛降低生活質(zhì)量，有潛在致殘風(fēng)險。2016年Lancet發(fā)表的世界衛(wèi)生組織(WHO)2015年全球疾病負擔(dān)調(diào)查[19]的研究結(jié)果表明，按失能所致生命年損失(years of life lost to disability, YLDs)計算，偏頭痛為第5位致殘性疾病。而偏頭痛與癲癇共病，則更加嚴重影響病人的生活質(zhì)量。一項納入280例成人癲癇病人的橫斷面研究[20]提示：偏頭痛對癲癇病人生活質(zhì)量的影響較為突出。土耳其一項前瞻性、長達5～10年的隨訪研究[21]也發(fā)現(xiàn)，偏頭痛可致成人癲癇病人的癲癇發(fā)作期延長、緩解期縮短、治療效果降低、難治性癲癇比例增加，預(yù)后不良。希臘一項納入303例新診特發(fā)性兒童癲癇病人的研究[22]指出：癲癇患兒緩解率差、復(fù)發(fā)率高與其共病偏頭痛顯著相關(guān)，是預(yù)后不良預(yù)測因子。有前瞻性研究[23]顯示：減少癲癇發(fā)作可有效減少頭痛發(fā)生的頻率，改善偏頭痛預(yù)后。

7.小結(jié)

偏頭痛與癲癇兩種疾病高度共患，在臨床有多處重疊。兩病具有共同的病理機制，抗癲癇藥物可用于偏頭痛的防治，對于共病者首選抗癲癇藥物治療。偏頭痛可導(dǎo)致癲癇病人預(yù)后不良，減少癲癇發(fā)作可有效減少頭痛發(fā)生，改善偏頭痛病人預(yù)后。