圍術期口服加巴噴丁預防開胸術后慢性疼痛臨床研究*

周 勤 王友于 蘭志勛

（四川省醫學科學院· 四川省人民醫院麻醉科，成都 610000）

近年來胸外科迅速發展，手術適應證不斷增加，進行開胸（胸廓）手術的病人顯著增加。術后急性疼痛較其他手術更為劇烈，若不能及時控制，易轉化為術后慢性疼痛 (chronic post-surgical pain, CPSP)。術后慢性疼痛的發生率高，且往往被醫護人員忽視。目前臨床主要采用胸段硬膜外鎮痛、靜脈鎮痛，椎旁神經阻滯以及不同的藥物聯合鎮痛等方法來減少病人術后急性疼痛從而降低慢性疼痛的發生，但均屬于有創操作，操作復雜，延長麻醉時間，且可能發生出血、感染、神經損傷、氣胸和全脊麻等嚴重并發癥，近年來加巴噴丁對各種慢性神經病理性疼痛的治療作用已經得到公認，但國內外對圍術期應用加巴噴丁改善術后慢性疼痛的研究大多停留在動物實驗，臨床研究較少。本研究采取圍術期應用加巴噴丁及聯合術前非甾體抗炎藥加術后靜脈自控鎮痛的多模式鎮痛方案，探討圍術期口服加巴噴丁的時間和劑量對術后慢性疼痛的發生有何影響，為預防開胸術后慢性疼痛的發生提供理論依據。

方 法

1.一般資料

對我院2016年1月至2017年5月胸外科收治的手術病人302例進行前瞻性研究。排除0人，合計納入302例病人進行研究，其中肺葉切除80例，食管癌切除術78例，縱膈腫物切除術72例，其他開胸手術72例。使用隨機表法分為對照組（73例）和研究組（術前服用組（75例）、術前后服用組（79例）及術前后加量服用組（75例）。兩組病人年齡、性別組成等資料無顯著差異（P＞ 0.05，見表1）。

納入標準：① 于我院進行開胸手術者，ASA分級I-II級。②年齡18～60歲。③病人及其家屬均了解此次研究并同意配合。

表1 兩組基線資料的比較(n,±SD)

表1 兩組基線資料的比較(n,±SD)

組別 性別 手術類型 手術持續時間（h）平均年齡(歲）男 女 肺葉切除術 食管癌切除術 縱膈腫物切除術 其他開胸手術對照組(n = 73) 36 37 19 19 18 17 2.99±0.86 37.45±5.28術前服用組(n = 75) 37 38 21 19 17 18 3.08±0.91 38.21±5.33研究組(n = 229)術前后服用組(n = 79) 41 38 22 21 19 18 3.04±1.22 37.65±5.18術前后加量服用組(n = 75) 38 37 18 19 19 19 2.87±0.95 37.53±5.22*X2/t 0.000 0.073 0.009 0.081 0.010 0.619 0.828*P 0.998 0.787 0.923 0.776 0.919 0.269 0.205**X2/t 0.101 0.064 0.006 0.008 0.005 0.294 0.223**P 0.750 0.801 0.938 0.931 0.941 0.385 0.412***X2/t 0.027 0.081 0.009 0.009 0.084 0.806 0.088***P 0.869 0.776 0.923 0.924 0.772 0.211 0.465 X2 0.14 0.56 F值0.626 F值0.319 P值 0.9865 0.9999 0.598 0.812

排除標準：①合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；②合并嚴重精神系統、免疫系統及血液系統疾病者；③合并嚴重感染或外傷者。④加巴噴丁、非甾體消炎鎮痛藥及阿片類藥物禁忌和過敏史者。

2.方法

（1）樣本量確定[1]：采用PASS統計軟件進行樣本量估算，設定第I類錯誤= 0.05，檢驗效能= 0.95，兩總體樣本均數差σ = 0.3，結果為289，考慮樣本丟失等情況，樣本量擴大4.5%，最終選擇樣本數302例。

（2）麻醉及手術方法

病人手術前30 min均靜脈滴注帕瑞昔布鈉40 mg，入室后立即監測心率、無創血壓、心電圖、脈搏氧飽和度。核對病人無誤后開放病人上肢靜脈通道。麻醉方式為全憑靜脈麻醉。誘導藥物為：咪達唑侖注射液0.05～1.0 mg/kg，枸櫞酸舒芬太尼注射液0.3～0.4 μg/kg，順式阿曲庫胺0.15 mg/kg，丙泊酚注射液1.0～2.0 mg/kg。誘導后行雙腔支氣管插管，連接呼末二氧化碳裝置使PECO2控制在35～45 mmHg。術中用丙泊酚注射液4～8 mg (kg·h)，瑞芬太尼0.2～0.3 μg (kg·min)持續泵入，并行BIS腦電頻譜指數檢測，根據深度監測調整麻醉用藥。術畢待病人呼吸恢復后送入麻醉術后恢復室，清醒后拔出氣管導管。

（3）試驗方法

由參與試驗的專人將四組試驗用藥分裝好，每個藥盒內裝入同樣的膠囊數量，安慰劑內裝入面粉。術前服用組：術前2 h口服加巴噴丁300 mg，術后給予安慰劑；術前后服用組：術前2 h口服加巴噴丁300 mg，術后6 h服用加巴噴丁100 mg，術后第1天，加巴噴丁100 mg，1天3次，服用7天；術前后加量服用組：術前2 h口服加巴噴丁300 mg，手術后6 h服用加巴噴丁300 mg，術后第1天，加巴噴丁300 mg，1天3次，服用7天；對照組：術前術后均給予安慰劑。術前及術后的藥物發放由參與試驗的專人負責，并確認按時服用。所有病人術后均進行靜脈自控鎮痛PCIA（配方為：枸櫞酸舒芬太尼100 μg + 托烷司瓊5 mg +生理鹽水配至120 ml），持續輸注量為2 ml/h，單次負荷量為2 ml，鎖定時間為15 min。所有病人出院后均有專人進行隨訪。

3.觀察指標

①兩組術后5天內視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)及術后兩月VAS評分。② 兩組術后兩月焦慮程度、睡眠質量。③兩組病人慢性疼痛發生率、神經病理性疼痛發生率。

4.判定標準

術后兩月焦慮程度采用狀態-特質焦慮量表(state-trait anxiety scale, STAI)評定，量表共計40條內容，采用4級評分法，分別按照幾乎沒有；有些；中等程度或是經常有；非常明顯或幾乎總是如此評1～4分，總分80分，分值越高，焦慮癥狀越嚴重。

睡眠質量采用匹茲堡睡眠質量指數量表(pittsburgh sleep quality index, PSQI)評定[2]，量表由19個自評和5個他評條目構成，其中第19個自評條目和5個他評條目不參與計分，18個條目組成7個成份，每個成份按0～3等級計分，累積各成份得分為PSQI總分，總分范圍為0～21，得分越高，表示睡眠質量越差VAS[3]：用正面標有疼痛程度，背面標有1～10疼痛分數的標尺對病人進行評定，分數越高，疼痛越劇烈。

疼痛發生率：使用ID pain量表評價提示神經病理性疼痛可能[4]，非常有可能（評分= 4 或 5）；比較有可能（評分= 2 或 3）；可能（評分= 1）；不太可能（評分= 0或–1）。

5.統計學方法

利用SPSS 22.0軟件分析，計量資料以均數±標準差(±SD)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分率(%)表示，率的比較采用X2檢驗，P＜ 0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1.術后5天內及術后兩個月VAS的比較。

研究組各組術后各時間段VAS均顯著下降，其中術后加倍服用病人下降幅度最高（見表2）。

2.術后兩月焦慮程度、睡眠質量的比較

術前后服用組及術前后加倍服用組STAI、PSQI評分顯著低于對照組，且術后加倍服用組改善效果更佳，差異有統計學意義(P＜ 0.05)，術前服用組與對照組差異無統計學意義（P＞ 0.05，見表3）。

3.兩組慢性疼痛發生率、神經病理性疼痛發生率的比較

術后2月，研究組疼痛發生率、神經病理性疼痛發生率均顯著低于對照組，組組內比較，隨著服用劑量增加，術前后服用組發生率顯著低于術前服用組，術前后加量服用組發生率顯著低于術前服用及術前后服用組（見表4）。

表2 術后5天內及術后兩個月 VAS的比較(±SD)

表2 術后5天內及術后兩個月 VAS的比較(±SD)

*術前服用組與對照組比較；**術前后服用組與對照組比較；***術前后加倍服用組與對照組比較。

組別 4 h 8 h 12 h 24 h 72 h 96 h 120 h 術后兩個月對照組(n = 73) 3.56±0.62 4.17±0.80 4.11±0.83 3.89±0.90 2.94±0.64 2.22±0.88 1.50±0.92 1.48±0.85術前服用組(n = 75) 3.22±1.06 3.92±0.86 4.06±0.80 3.78±0.55 2.89±0.76 2.00±0.49 1.50±0.79 1.45±0.73研究組(n = 229)術前后服用組(n = 79) 3.20±0.89 3.06±1.20 2.94±1.60 2.82±1.24 2.35±1.11 1.71±0.69 0.88±0.86 0.72±0.58術前后加量服用組(n = 75) 3.12±0.78 3.00±1.08 2.90±0.97 2.80±0.95 2.00±0.92 1.40±0.82 0.60±0.68 0.54±0.63*X2 2.389 1.831 0.378 0.894 0.433 1.872 0.000 0.230*P 0.001 0.035 0.353 0.184 0.333 0.032 0.500 0.409**X2 2.911 6.756 5.720 6.121 4.618 3.954 4.285 6.337**P 0.002 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000***X2 3.804 7.627 8.161 7.167 8.933 5.861 6.753 7.627***P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 F值 3.834 26.480 27.780 29.567 19.607 17.508 23.054 36.190 P值 0.01 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001

表3 術后兩月焦慮程度、睡眠質量水平的比較(±SD)

表3 術后兩月焦慮程度、睡眠質量水平的比較(±SD)

*術前服用組與對照組比較；**術前后服用組與對照組比較；***術前后加倍服用組與對照組比較。

組別 STAI PDQI對照組(n = 73) 40.22±11.68 5.00±1.61研究組(n = 229)術前服用組(n = 75) 39.17±5.21 4.72±1.74術前后服用組(n = 79) 34.00±6.14 2.88±1.54術前后加量服用組(n = 75) 30.00±5.60 2.35±1.53*X2 0.703 10.17*P 0.242 0.156**X2 4.024 8.282**P 0.000 0.000***X2 6.758 10.259***P 0.000 0.000 F值 29.388 50.528 P值 ＜ 0.001 ＜ 0.001

表4 術后兩月慢性疼痛、神經病理性疼痛頻次的比較 [n (%)]

討 論

國際疼痛學會IASP對開胸術后疼痛綜合征(post-thoractomy pain syndrome, PTPS) 定義為開胸手術后手術切口部位或沿肋間神經分布持續或再發的疼痛，疼痛持續時間超過兩個月的綜合征[5]。PTPS一般表現為感覺異常，燒灼感、針刺痛或蟻行感，同時可合并痛覺過敏，具有神經病理性疼痛的特征，是一種混合性疼痛。PTPS的發生機制尚不確切，現研究認為與很多因素相關，包括肋間神經損傷與受壓、切口大小、胸壁肌肉縫合錯位、腫瘤、胸壁炎癥、病人體位和胸腔引流管的放置刺激等均有關系[6]，其中肋間神經損傷是主要因素。目前臨床大多采用胸段硬膜外鎮痛椎旁神經阻滯等有創方式對其進行治療，且并無有效預防方法。吳進[7]等研究報告指出，對術后急性疼痛進行有效控制能顯著緩解PTPS癥狀，就此，筆者認為，對開胸手術病人圍手術期采用加巴噴丁鎮痛既能有效避免有創鎮痛方式給病人帶來的機體損傷，也能有效緩解病人術后急性疼痛，從而緩解或預防PTPS。加巴噴丁化學名1-（氨基甲酸）環己烷乙酸，結構和γ-氨基丁酸(GABA)相似，為一種白色或類白色結晶粉末，具有毒性小，療效好，耐受性好，安全性高等特性，且具有理想的藥動學特點。加巴噴丁最早是作為一種抗驚厥藥，后主要作為神經病理性疼痛的一線藥物使用，近年來也逐漸用于圍術期鎮痛。

本研究結果顯示，研究組各組較對照組慢性疼痛發生率、神經病理性疼痛發生率均有顯著改善，且術后加倍服用組改善效果更佳。筆者認為，加巴噴丁可能通過阻斷神經末梢痛覺的傳導，持續抑制傷害性刺激的傳入和炎癥反應，通過阻斷沖動的傳入，避免外周和中樞敏化，抑制神經元的可塑性變化[8]，從而減輕術后慢性疼痛的發生。術前后服用組、術前后加量服用組神經病理性疼痛的發生率也顯著低于對照組，術后燒灼樣疼痛、針刺痛、電擊樣疼痛和觸摸痛發生率與對照組比較有統計學意義，提示在術前后服用組、術前后加量服用組實驗中所涉及的劑量和用藥時間方面，加巴噴丁對減輕術后神經病理性疼痛有效。術前后服用組、術前后加量服用組組慢性疼痛發生率也低于對照組，提示術前單次給藥聯合術后持續給藥的方式相比術前單次給藥的方式使術后兩月的慢性疼痛發生率降低。Zakkar等[9]研究發現沒有證據表明術前單次口服加巴噴丁能有效減少胸廓術后疼痛評分，圍手術期大劑量多次給予加巴噴丁可能對減少術后慢性疼痛是有益的。術后加量服用組術后兩月的慢性疼痛與術前后服用相比，雖然差異無統計學意義，但可觀察到術前后加倍服用組慢性疼痛及神經病理性疼痛的發生率有低于術前后服用組的趨勢，筆者猜測此可能與病人機體代謝造成藥效衰減有關。Papathanasiou T等[10]人發現在小鼠模型中應用加巴噴丁有劑量依賴性，選擇合適劑量的加巴噴丁對小鼠術后疼痛治療有重要意義，另有研究提示加巴噴丁在高劑量和重復劑量時對神經病理性疼痛是有效的[11]。此外，本研究顯示研究組各組術后各時間段VAS均顯著下降，其中術后加量服用病人下降幅度最高。提示加巴噴丁能有效緩解病人急性疼痛并減輕病人術后慢性疼痛，薛照靜[12]等研究指出，對術后急性疼痛進行有效抑制能降低病人術后慢性疼痛發生率或減輕病人慢性疼痛癥狀，與本研究結果相符。臨床應用中繼續加大加巴噴丁劑量是否會進一步減少術后慢性疼痛的發生仍有待進一步研究。

術前后服用組及術前后加量服用組STAI、PSQI評分顯著低于對照組，且術后加量服用組改善效果更佳，差異具有統計學意義(P＜ 0.05)，術前服用組與對照組差異無統計學意義(P＞ 0.05)，筆者分析，可能是通過降低術后兩個月慢性疼痛和神經病理性疼痛的發生率，從而降低STAI和PSQI的評分。Calandre等[13]一篇回顧性研究發現，加巴噴丁不僅對治療神經病理性疼痛有效，同時還能緩解病人的焦慮障礙。還有研究發現疼痛和睡眠障礙的中樞投射區臨近甚至重疊，慢性疼痛發生和睡眠障礙成正性相關[14]，加巴噴丁對睡眠障礙的治療可減少術后慢性疼痛的發生發展[15]。

綜上所述，圍手術期應用加巴噴丁可有效降低術后慢性疼痛及神經病理性疼痛的發生率，減少焦慮和改善睡眠質量。但圍術期口服加巴噴丁的最適時間和劑量需要在以后的實驗中進一步驗證和探討。