腦側支循環的研究進展

劉自云 王琰萍

[摘要] 腦側支循環與急性腦梗死患者神經功能恢復及預后密切相關，急性腦梗死具有高發病率、高死亡率和高致殘率，梗死部位可以通過側支循環來促進血流恢復或血管再通，從而改善或恢復神經功能缺損癥狀，因而如何促進腦側支循環形成一直是研究熱點。本綜述主要闡述了腦側支循環的定義及分級、影響因素、評估手段、臨床應用等各方面，從而為急性腦梗死患者側支循環的干預治療提供指導。

[關鍵詞] 腦側支循環；急性腦梗死；影響因素；評估

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）27-0165-04

[Abstract] Cerebral collateral circulation is highly related with the recovery and prognosis of neurologic function in patients with acute cerebral infarction （CI）. Acute CI has high morbidity， high mortality and high disability rate. Blood flow recovery or vascular recanalization in infarction site can be promoted through collateral circulation so as to improve or recover the symptoms of neurologic impairment. Thus， it has been a hot issue that how to promote the formation of cerebral collateral circulation. This review mainly included the definition and grading， influential factors， evaluation methods and clinical application of cerebral collateral circulation in order to provide guidance for the intervention of collateral circulation in patients with acute CI.

[Key words] Cerebral collateral circulation； Acute cerebral infarction； Influential factors； Evaluation

近年來，我國腦血管疾病的發病率、死亡率、致殘率在逐年增加，而在所有腦血管疾病中占主要地位的為急性缺血性腦卒中，又稱腦梗死，給人們的健康帶來了重大威脅。目前如何對腦梗死進行干預成為研究熱點，溶栓、血管介入及藥物治療等干預手段主要是促進血管再通或改善側支循環，國內外現有研究表明，良好的側支循環可以幫助腦梗死部位不同程度恢復血流灌注，縮小梗死體積，同時可以增加血管再通獲益率，降低出血轉化風險，從而改善神經功能及預后[1-3]。下面，關于腦側支循環進行簡單綜述。

1 腦側支循環的定義及分級

腦側支循環是指機體在腦血管狹窄或閉塞的情況下出現的一種代償血管，它主要是促發其他血管途徑或者新生血管，恢復原有缺血組織血流供應，是對缺血性腦損傷的保護，但是對于大部分個體而言，這種保護遠遠不足[4-5]。

目前側支循環普遍采用的分級方法主要是依據代償層次[6]，分為一級側支循環Willis動脈環，是最主要和重要的代償途徑，但人群中只有大約一半的人具有完整的Willis環，血管變異性較大，因而這種分級方法產生一些問題與討論[7]。由于個體差異的不同，各級側支循環在不同情況下起的作用程度不同。軟腦膜、眼動脈吻合支是主要的二級側支循環，當一級側支不能始終滿足的情況下，二級側支產生，主要是滿足顱內外血管之間的代償。由于一、二級側支循環多是先天形成的，新生血管作為三級側支循環，近年來成為研究熱點[6]。此外，在解剖學層面，側支循環分級也有所不同，主要分為顱內血管之間及顱內、外血管之間的代償。研究發現，在腦血管狹窄甚至閉塞時，多種側支循環共同作用，而不僅僅是其中一種[8]。

2 腦側支循環的主要影響因素

2.1 危險因素

高血糖、糖尿病主要是通過增加血管內膜，血液黏度增加，動脈硬化影響側支循環形成。Nishijima Y等[9]研究分析在單側頸總動脈閉塞后，比較db/+小鼠和db/db小鼠的軟腦膜側支血流，發現后者表現出減弱的軟腦膜側支血流量補償。不同研究關于高血壓對腦側支循環的影響得出的結論不同，有促進或抑制作用的，也有研究表明，高血壓對側支循環無明顯影響[10-12]。高脂血癥可以通過減弱血管生成因子來影響血管生成，增加缺血半暗帶損失和腦梗死面積[13]。高齡作為獨立危險因素，目前大部分研究認為高齡使血管調節功能下降，不利于側支循環形成[14]。Rzechorzek W等[15]發現運動可以通過增加的eNOS和減少的血管壁炎癥和老化的標志物來阻止老齡化帶來的側支循環減少和梗死面積增加。有學者發現代謝綜合征、高尿酸血癥也是影響側支循環的重要危險因素[16]。對于側支循環而言，各種危險因素主要通過損傷內皮細胞功能，影響新生血管形成，可能不是單因素作用，而是多因素共同作用下產生。

2.2 血管因素

血管的完整性及變異性、血管直徑、狹窄程度及速度主要影響一級及二級側支循環。人群中大約只有一半的人有完整的Willis環，不同種族血管變異不同，但主要以Willis環的后部變異為主[17]。Chuang M等[18]發現完整Willis環組更有可能在美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分（2 h內中位數改善2次，24 h內中位數改善2次），3個月（42% vs 19%）。在不完整Willis環組中，癥狀性腦出血的發生率幾乎高出3倍。完整的Willis環是3個月內良好功能結果的最強預測因子之一，PCoA的直徑和長度是預測耐受性的良好指標[18-19]。血管直徑越大，越利于側支循環的產生，盡管有研究提出血管內徑在0.4～0.6 mm仍有側支代償[20]，但目前普遍支持1 mm為側支代償不良的臨界值。血管狹窄程度越重，側支循環的代償能力越強。孫旭文等[8]發現隨著單側頸內動脈狹窄程度加重，側支循環及多側支出現的例數增加，說明側支循環是否開放及開放數目與狹窄程度存在一定相關性。Jongen LM等[21]研究發現腦血管灌注與癥狀性頸動脈狹窄患者的狹窄程度呈負相關。慢性血管狹窄在缺氧低灌注條件下逐漸促進新生血管形成，可見狹窄時間越長，側支循環開放越多。

2.3 其他因素

動物研究發現不同種系之間側支循環不同，遺傳變異起到重要影響。Kao等[22]通過比較具有其他相同遺傳背景但具有不同等位基因的側支延伸因子-1（Dce1）遺傳基因座的決定因素的2個同基因小鼠品系，發現在永久性大腦中動脈閉塞后1 h、5 h和24 h，5 h和24 h側支豐富的小鼠顯著恢復灌注模式，顯示灌注缺損體積減小，側支變異顯著影響缺血半暗帶的挽救。有學者發現大鼠性別可能會影響側支循環的形成，檢查青年、老年、肥胖、高血壓和遺傳上不同的小鼠，軟腦膜旁側副動脈和后側通路側支動脈的程度取決于性別[23]。此外，一些調節因子也會影響側支循環的形成，如內源性促血管生成因子、血管內皮生長因子、血小板源性生長因子、血管生成素等[24]。

3 腦側支循環的常見評估方法

3.1 經顱多普勒超聲（Transcranial doppler，TCD）

TCD作為最簡單便捷的評估工具，費用低，靈活性大，可以初步評估血管情況，適合臨床隨訪。主要用于評估一級側支，對Willis環中前交通動脈的評估較敏感。但TCD易受患者顳窗及操作者主觀因素影響，局限性大，操作范圍小，對血管狹窄程度判斷能力不足。禹萌等[25]通過TCD對74例大腦中動脈（Middle cerebral artery，MCA）供血區腦梗死患者進行雙側大腦前動脈（Anterior cerebral artery，ACA）、大腦后動脈（Posterior cerebral artery，PCA）收縮期峰值血流速度檢測，從而了解側支循環情況，發現ACA+PCA代償組側支循環等級主要為Ⅲ級，ACA代償組以Ⅱ級為主，PCA代償組以I級為主，三組比較差異有統計學意義（P<0.05）。周林國等[26]對140例缺血性腦血管病進行血管狹窄檢測，發現與DSA組相比，TCD+動脈超聲組診斷特異度、靈敏度、準確度分別為95.00%、91.11%、91.81%，兩組無顯著差異。

3.2 磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）

磁共振側支循環成像方法多種多樣，MRA是目前磁共振血管成像常用的方法，主要評估一級及二級側支循環。MRA對血流方式和速度反應更確切，對前后交通動脈評估的敏感性高，三維時間飛躍法及三維相位對比法分別用于快、慢血流血管顯示，但MRA分辨率有限，對側支循環的評估相對局限，對大血管評估效果較好，臨床常用三維時間飛躍法MRA（three-dimensional time leap MRA，3D TOF MRA）。Ichijo M等[27]分析了接受阿替普酶（Alteplase，rtPA）治療的近端MCA閉塞患者，通過評估2種MRI側支標記物，PCA偏側性和高信號血管標志（high signal blood vessel sign，HVs）的組合，報告了治療后這些體征顯著減少的患者與有利結果明顯相關，結果表明，軟腦膜側支的發育在實現早期神經功能改善方面發揮著至關重要的作用，并且rtPA治療急性卒中后通過動脈血管再通達到了側支逆轉的預期效果。

3.3 CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）

CTA可以通過靜脈注入造影劑后形成CT血管重建，與DSA相似，對血管結構及血流情況顯示更準確，但空間分辨率不如DSA，不能顯示血流量及速度，CTA對側支循環評估有其局限性。Leng X等[28]通過使用CTA的計算流體動力學（computational fluid dynamics，CFD）模型來調查影響急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發作患者中軟腦膜側支狀態的因素，在CFD模型中計算跨越MCA狹窄病變的壓力梯度，研究提示經顱壓力梯度與顱內動脈粥樣硬化性疾病軟腦膜側支成熟有相關性。有研究發現在煙霧病血管評估的情況下，4D CTA與DSA有很強的一致性和相關性[29]。

3.4 數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）

目前，DSA是側支循環評估的金標準，空間分辨率高，對血管狹窄程度和范圍評估更直觀，介入手術前和血管狹窄最終評估都將采用DSA檢查，可見DSA是目前對血管評估最準確和全面的手法，DSA多采用美國介入和治療神經放射學學會/介入放射學學會提出的側支循環評分標準，通過時間和空間來評估側支循環。但由于DSA價格昂貴，有創，易造成血管損傷，風險性高，也受諸多因素影響，可以存在假陰性，在某些情況下并不適用，不作為側支循環評估首選。

盡管評估側支循環的方法較多，但各有利弊，在臨床應用中，應根據患者情況結合各評估手段的利弊進行合理選擇。

4 腦側支循環的相關臨床應用

側支循環研究的主要目的在于臨床治療，目前研究較多的藥物有人尿激肽酶原、丁苯酞、尼莫地平、他汀類降脂藥、中藥等。有學者發現人尿激肽原酶通過上調血管內皮生長因子，apelin/APJ通路促進了腦卒中恢復并增強了腦再灌注[30]。動物研究發現人尿激肽原酶能提高膠質細胞源性神經營養因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）和血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF），進行腦損傷保護修復[31]。丁苯酞可以促進急性腦梗死神經功能恢復，通過促進血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表達，新生血管形成，改善側支循環[32]。有研究[33]表明他汀類和通心絡可以抑制斑塊內脂質新生，保護血管內皮細胞。此外，陳文等[34]發現還有艾灸足三里、懸鐘等中醫治療也可以促進側支循環改善。在對血管內治療的研究發現，良好的側支循環不僅可以恢復神經功能缺損，還可以增加血管內治療的再通率，降低出血轉化風險。Marks MP等[35]通過對60例血管內治療的急性腦梗死患者研究，表明了溶栓等級評分及血管造影側支分級中，良好的側支（3～4級）促進血管內治療的再通率，同時Bang OO等[36]研究發現發現良好的側支可以降低出血轉化風險。

5 展望

側支循環成為近年來的研究熱點，一級和二級側支由于先天性因素，較難予以干預，如何促進三級新生血管生成，是側支循環研究的重點方向，側支循環的研究最終目的在于治療，積極促進良好側支循環的形成，從而改善神經功能及預后。

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（收稿日期：2018-03-29）