不同劑量右美托咪定對冠狀動脈旁路移植術前頻發心絞痛患者嗎啡用量的影響

王園園 呼海娟 柳 磊 李 濱 李召彬

1.河北醫科大學第三醫院心外科，河北石家莊 050051；2.河北醫科大學第二醫院心內科，河北省心血管病研究所，河北石家莊 050051

冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）患者往往冠脈基礎病變重，術前精神緊張、焦慮、恐懼往往會增加停用抗血小板藥物期間心絞痛發作。因此，給予患者充分的鎮靜、抗焦慮治療是必要的。右美托咪定是一種新型鎮靜、鎮痛類藥物，同時具有抗焦慮、抑制交感神經及心肌保護等作用[1]。本研究擬對不同劑量右美托咪定對CABG術前頻發心絞痛患者嗎啡用量的影響進行分析，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月~2018年1月河北醫科大學第三醫院（以下簡稱“我院”）100例擇期行冠狀動脈旁路移植術手術的患者，均為冠脈造影證實存在冠脈兩支及以上病變或和左主干病變患者，心絞痛分級CCSⅢ~Ⅳ級，射血分數≥45%，年齡45~70歲，性別不限，體重為標準體重±15%。所有患者無嚴重神經、精神疾病，無肺、肝、腎功能異常、心動過緩和心律失常，無電解質紊亂、神經肌肉系統疾病。按照隨機數字表法將患者分為C組和右美托咪定（Dex）組（Dex 1組、Dex 2組、Dex 3組），每組各25例。本研究經醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。四組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

統一建立左側上肢靜脈液路，C組患者依據心絞痛發作情況給予嗎啡（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，1 mL/10 mg，生產批號：171003-2，0.9%氯化鈉注射液配置成 10 mg/2 mL）0.1 mg/kg；Dex組在停用抗血小板藥物后即刻給予右美托咪定（江蘇恒瑞藥醫藥股份有限公司，2 mL/200 μg，生產批號：170612BP，0.9%氯化鈉注射液配置成 200 μg/50 mL）0.2、0.5、0.7 μg/（kg·h）靜脈持續泵入，并依據心絞痛發作情況給予嗎啡0.1 mg/（kg·次）靜脈注射。期間發生急性心肌梗死、惡性心律失常、呼吸抑制、心動過緩（竇性心率≤40次/min）及其他影響血流動力學情況均視為終點事件。

表1 各組患者的基線水平和基本特征[例（%）]

1.3 監測指標

1.3.1 分別記錄每位患者用藥前（T0）及用藥后 1 h（T1）、3 h（T2）、6 h（T3）、12 h（T4）、24 h（T5）的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、呼吸頻率（RR）、末梢血氧飽和度（SPO2）和鎮靜評分的變化。鎮靜評分采用2006年中華醫學會ICU病人鎮靜治療指南規定的臨床應用最廣泛的Ramsay評分系統，1分：患者焦慮、躁動不安；2分：患者配合，有定向力、安靜；3分：患者對指令有反應；4分：嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應敏捷；5分：嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應遲鈍；6分：嗜睡，無任何反應。

1.3.2 定點肘靜脈抽血5 mL，采用高效液相色譜法測定腎上腺素、去甲腎上腺素的血漿濃度，試劑盒由深圳巨豐科技有限公司提供，操作方法參照《兒茶酚胺測定盒使用說明書》進行。

1.3.3 記錄停用抗血小板藥物3 d內患者心絞痛累計發作次數、嗎啡累計用量，及患者發生便秘、呼吸抑制、心動過緩等不良反應的情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，不同時間點組內比較采用重復測量數據方差分析，多組間比較采用單因素方差分析，組內兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究中，C組發生急性心肌梗死1例，呼吸抑制1例，提前終止試驗，實際入組23例，其中便秘6例，惡心3例；其余各組患者無不良事件發生。

2.1 四組患者嗎啡累計用量和心絞痛累計次數比較

與C組比較，Dex各組嗎啡累計用量和心絞痛發作次數均顯著減少，差異有統計學意義（P<0.05）；Dex 1組和Dex 2組嗎啡累計用量和心絞痛發作次數差異無統計學意義（P>0.05），Dex 3組嗎啡累計用量和心絞痛發作次數均明顯少于Dex 1組和Dex 2組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 四組患者不同時間點生命體征的比較

T0~T5不同時間點的MAP、RR、SpO2組間和組內比較，差異無統計學意義（P>0.05）。C組不同時間點HR差異無統計學意義（P>0.05）；而Dex各組的HR在 T2~T5均較 T0顯著下降（P<0.05），T2~T5各時間點比較差異無統計學意義（P>0.05）。與C組比較，Dex各組的HR在T2~T5各時間點均顯著下降（P<0.05）；與Dex 1組比較，Dex 3組的HR在T2~T5時間點均顯著下降（P<0.05）。見表 3。

表2 四組72 h嗎啡累計用量和心絞痛累計次數的比較（±s）

表2 四組72 h嗎啡累計用量和心絞痛累計次數的比較（±s）

注：與C組比較，aP<0.05；與Dex 1組比較，bP<0.05；與 Dex 2組比較，cP<0.05

組別 例數 嗎啡累計用量（mg） 心絞痛累計發作次數（次）C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 60.40±14.47 48.50±11.29a 47.27±10.70a 34.33±11.08abc 13.4±2.3 9.5±4.6a 8.8±3.6a 5.3±2.1abc

2.3 四組患者不同時間點鎮靜評分的比較

與C組比較，Dex組T2~T5各時間點患者鎮靜評分顯著高于C組（P<0.05）。Dex 3組在T2~T5時間點鎮靜評分顯著高于Dex 1組和Dex 2組（P<0.05）；Dex 1組和Dex 2組各個時間點鎮靜評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。同一組內用藥前后不同時間點比較，Dex各組T2~T5患者鎮靜評分顯著高于T0，余各時間點差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表3 四組不同時間點生命體征的比較（±s）

表3 四組不同時間點生命體征的比較（±s）

注：與 C 組同期比較，aP<0.05，與 Dex 1 組比較，bP<0.05，與本組 T0比較，cP<0.05；1 mmHg=0.133 kPa；HR：心率；SPO2：血氧飽和度；MAP：平均動脈壓；RR：呼吸頻率

組別 例數HR（次/min）T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 87.40±9.65 88.30±6.43 86.36±5.63 85.51±8.43 86.40±10.65 88.24±6.46 85.34±5.43 85.60±8.43 86.37±7.43 75.86±9.18ac 76.55±7.15ac 67.21±9.23abc 87.56±10.38 76.45±9.33ac 75.94±8.53ac 65.18±9.73abc 86.60±7.93 76.25±10.28ac 77.12±10.25ac 66.80±8.47abc 85.90±10.67 75.90±9.87ac 76.14±9.76ac 67.21±9.41abc組別 例數SPO2（%）T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 95.40±7.45 93.30±6.46 96.36±5.43 95.51±6.53 96.40±9.55 94.24±6.26 95.34±7.23 95.60±8.03 93.37±7.53 95.86±8.17 94.55±7.45 97.21±6.26 93.56±7.38 95.45±8.03 95.94±8.13 95.18±7.61 94.60±7.92 95.25±8.20 93.12±8.15 96.80±8.17 95.90±8.65 95.90±9.84 96.14±9.73 94.21±9.40組別 例數MAP（mmHg）T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 83.56±5.33 88.53±3.50 87.23±3.78 89.77±2.79 90.35±6.98 92.14±4.87 93.51±4.53 92.15±2.90 85.82±5.52 89.04±6.91 92.64±3.04 87.99±5.22 85.20±5.56 87.18±6.52 89.35±6.38 90.31±8.40 87.15±5.11 85.70±8.07 92.15±6.74 87.78±12.40 91.25±4.16 90.11±7.65 89.55±5.70 86.85±7.19組別 例數RR（次/min）T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 13.84±2.19 16.07±2.98 15.63±2.32 15.63±3.24 15.54±1.10 14.65±1.06 13.53±1.03 13.03±1.39 14.26±1.75 15.03±1.13 14.83±1.46 14.74±1.04 15.40±1.12 13.88±2.70 14.70±2.30 13.69±2.78 15.12±1.26 13.75±2.11 14.45±2.50 14.13±1.53 14.21±1.62 15.78±2.09 13.17±2.07 15.67±2.25

表4 四組不同時間點Ramsay評分比較（分，±s）

表4 四組不同時間點Ramsay評分比較（分，±s）

注：與C組同期比較，aP<0.05，與 Dex 1組同期比較，bP<0.05，與Dex 2組同期比較，dP<0.05，與本組T0比較，cP<0.05

組別 例數 T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 2.10±0.35 2.09±0.33 2.12±0.28 2.08±0.30 2.09±0.31 2.15±0.35 2.11±0.21 2.12±0.31 2.12±0.24 3.92±0.24ac 3.89±0.24ac 4.42±0.26abdc 2.10±0.32 3.91±0.31a 3.94±0.32ac 4.43±0.34abdc 2.08±0.30 3.92±0.26a 4.01±0.33ac 4.38±0.23abdc 2.11±0.22 3.93±0.29ac 3.91±0.34ac 4.51±0.20abdc

2.4 四組患者不同時間點腎上腺素和去甲腎上腺素水平的比較

與C組比較，Dex各組T2~T5時間點患者腎上腺素和去甲腎上腺素水平均顯著下降（P<0.05）。與Dex 1組比較，Dex 2組各時間點腎上腺素和去甲腎上腺素水平差異無統計學意義（P>0.05）；與T0比較Dex 3組在T2~T5時間點腎上腺素和去甲腎上腺素水平下降顯著（P<0.05）；與Dex 2組比較，Dex 3組T2~T5時間點患者腎上腺素和去甲腎上腺素水平顯著下降（P<0.05）。 見表 5。

表5 四組不同時間點腎上腺素和去甲腎上腺素水平的比較（ng/L，±s）

表5 四組不同時間點腎上腺素和去甲腎上腺素水平的比較（ng/L，±s）

注：與C組同期比較，aP<0.05；與Dex 1組同期比較，bP<0.05；與Dex 2組同期比較，dP<0.05，與本組T0比較，cP<0.05

組別 例數腎上腺素T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 148.5±61.2 150.7±69.8 149.8±72.1 151.1±68.8 149.0±65.3 146.0±59.7 150.5±60.4 150.6±66.7 158.0±64.3 137.7±64.6ac 137.8±58.8ac 124.8±47.5abdc 151.9±62.7 138.6±67.6ac 141.3±64.8ac 127.5±62.5abdc 153.0±70.3 133.5±56.8ac 135.2±69.5ac 124.1±45.8abdc 149.8±68.1 135.8±61.3ac 138.6±56.9ac 120.5±43.2abdc組別 例數 去甲腎上腺素T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組Dex 1組Dex 2組Dex 3組23 25 25 25 345.5±49.2 341.3±50.5 345.6±53.2 347.8±54.6 355.7±50.4 343.4±48.8 352.3±56.4 351.2±55.8 337.3±60.3 286.1±48.8ac 277.8±50.2ac 228.9±51.4abdc 322.8±45.7 281.6±52.6ac 283.1±60.1ac 233.7±45.5abdc 343.5±53.2 286.7±56.6ac 276.4±55.1ac 236.5±50.8abdc 327.7±53.6 285.6±62.1ac 281.3±59.1ac 228.4±53.2abdc

3 討論

現如今，冠狀動脈旁路移植術已成為嚴重冠脈病變患者提高生活質量、延長壽命的唯一手段[2]。盡管近年來CABG技術趨于成熟，但術后出血并不少見[3-4]。嚴重出血可導致循環不穩定，而再次開胸止血又會造成胸廓完整性的二次破壞，不利于術后恢復，甚至影響手術結局[5-6]。術前停用抗血小板藥物至少3 d可減少出血并發癥[7]。停用抗血小板藥物可直接增加心血管事件風險，加上患者精神緊張、情緒焦慮等，會不同程度地增加心絞痛發作頻次。因此，充分的鎮靜、抗焦慮是控制停藥期間心絞痛發作的關鍵。

嗎啡作為經典的阿片類鎮靜、鎮痛藥物，具有減輕心臟負荷，改善心肌血供的作用，已廣泛的應用于CABG圍術期的鎮靜、鎮痛[8]。然而，其不良反應也異常突出，如呼吸抑制、低血壓、便秘、藥物成癮等。因此，嚴格控制嗎啡用量，積極尋找嗎啡替代藥物應用于臨床，是全球醫療工作者共同的目標[9-10]。

右美托咪定是一種新型的鎮靜、鎮痛類藥物，且經大量動物實驗和臨床研究證實具有明確的心肌保護作用[11-12]。本品通過激動突觸前膜α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，并終止疼痛信號的傳導；與脊髓內受體結合產生鎮痛作用的同時可達到鎮靜及緩解焦慮的效果[13]。在心血管系統，其通過激動突觸后膜的α2受體，抑制了交感神經活性從而引起HR的下降。目前研究已證實，本品可以降低術中其他麻醉藥物的用量[14]，促進術中血液動力學的穩定性，并可降低心肌局部缺血的發生率[2，15-17]。小劑量的Dex對重癥患者的生理及心理方面的需求有獨特的協同作用[18-19]；如有效減輕氣管插管的不適感[20]、減輕手術應激和蘇醒瞻妄[17]，促進早期血流動力學應答等[21]。既往研究發現，困難插管患者靜脈快速泵入Dex 0.7~1 μg/kg，再維持 0.2~0.7 μg/（（kg·h）泵入，在完成插管操作上具有顯著的鎮靜、鎮痛效果，同時還可以抗涎[16]。因此，本研究了不同劑量Dex對嚴重冠脈病變患者圍術期焦慮情緒的控制及對其心肌缺血發作的保護作用。

本研究應用小劑量Dex后，患者心絞痛發作次數和嗎啡累計用量都顯著的減少；持續泵入Dex 3 h即能達到較好的鎮靜效果，HR顯著下降，且不影響患者MAP、SpO2，血漿的腎上腺素和去甲腎上腺素的水平也顯著下降，較大劑量組的患者上述表現更加顯著，呈現一定程度的濃度依賴性。Dex的心肌保護作用可能與其降低兒茶酚胺類物質，減少心肌耗氧，減少乳酸產生，不降低冠脈灌注壓等有關[22-25]。本研究亦證實了這一點。此外，本研究還發現其有效的鎮靜、抗焦慮和減少嗎啡用量的作用，但尚不能完全替代嗎啡在冠心病中的治療，本研究病例數較少，有待大規模的臨床研究深入探討右美托咪定在嗎啡替代治療上的作用。