脂質沉積性肌病的臨床及病理分析

竇海玲 李世澤△ 呂海東 趙松耀 秦曉明 尹劉杰

1) 鄭州大學附屬鄭州中心醫院神經內科五病區，河南 鄭州 4500072)焦作市第一人民醫院神經內科，河南 焦作 454002

脂質沉積性肌病(lipid storage myopathy，LSM)是肌肉能量代謝障礙性疾病中較常見的一種代謝性肌病。肌肉中脂肪代謝的任何一個環節出現問題都可導致肌肉脂肪代謝產能障礙，脂肪堆積在肌纖維間，肌肉組織的正常運作受到影響，機體產能不足出現一系列臨床癥狀。臨床上LSM主要表現為持續性肌無力(組織內脂質含量增加)和橫紋肌溶解及運動不耐受(脂肪酸β氧化障礙)[1]。

近年來，隨著診療條件的不斷提高，尤其是分子生物學的廣泛應用，人們對此類疾病有了更多的認識，分類越來越細，其目的是增加可治性肌病的檢出率，提高患者生活質量，改善預后[2-3]。

1 資料與方法

1．1 對象與方法

患者選自鄭州市中心醫院與焦作市第一人民醫院2000年至今經臨床、病理及神經電生理確診的LSM患者。按照一般情況、病程、首發癥狀、臨床主要癥狀、肌酶、肌肉活檢及治療情況等幾個方面進行整理分析。

1．2 臨床特點

1．2．1 一般情況：15例LSM患者中男7例，女8例，發病年齡為12～57(25.6±15.75)歲，病程為1月～35 a。

1．2．2 首發癥狀：以發作性或波動性四肢無力為首發癥狀的11例；以雙上肢無力起病的1例；以雙下肢無力起病的2例；以惡心、嘔吐等消化道癥狀起病的1例；其中2例首發癥狀同時伴其他癥狀，如肌肉壓痛、納差。

1．2．3 臨床表現：15例患者均表現為骨骼肌無力，特點為近端無力為主，不耐疲勞。幾乎均慢性起病，波動性進展，休息后可緩解。其中合并咀嚼無力5例，肌肉酸痛2例，合并消化道癥狀5例；心臟癥狀(心慌、心悸)2例，頸肌無力4例

1．3 輔助檢查

血生化及神經電生理：15例LSM患者中均有不同程度的血清磷酸激酶升高及乳酸脫氫酶升高。15例LSM中13例為肌源性損害。1例為混合性損害。

1．4 病理特點

對以上15例患者進行肌肉活檢，幾乎均表現為典型的LSM及肌肉病理改變。HE染色下可見染色肌纖維內空泡、篩孔樣改變(圖1A)；油紅“O”染色可見對應篩孔狀肌纖維內大量脂質沉積性，被染成橘紅色顆粒(圖1B)；抗線粒體抗體免疫組化染色下可見病變肌纖維內大量線粒體聚集(圖2)。電鏡下可見脂質沉積肌纖維膜下，呈串珠樣(圖2)。

2 治療

5例確診后自動出院，未治療。3例確診后給予激素靜脈應用同時配合三磷酸腺苷、輔酶等藥物治療；并建議高碳水化合物、低脂肪飲食，癥狀好轉。7例要求回去飲食控制。

3 討論

脂質沉積性肌病是一組脂肪酸氧化代謝酶異常導致脂質蓄積于肌細胞而產生的一組臨床病理綜合征。LSM不是某一獨立疾病，而是一組由于脂肪代謝障礙引起的一類疾病的統稱。由于骨骼肌主要以脂肪酸為能量來源，當肌肉中脂肪代謝障礙時，便出現一系列癥狀。這也是肉堿存在于肌肉的主要原因[4-6]。

脂質沉積性肌病患者癥狀多為波動性，進行性進展，表現為運動不耐受，疲勞性肌無力，肌肉疼痛，這主要與肌糖原及葡萄糖大量消耗，而脂肪酸功能無法滿足機體需要時出現疲勞性肌無力，休息后癥狀會有不同程度緩解[7-8]。受累肌群主要以近端骨骼肌和咀嚼肌為主。本組研究患者中，癥狀多局限于骨骼肌，均表現為發作性或波動性四肢無力，多下肢重于上肢，不耐疲勞，這可能與下肢負重大有關；部分患者還出現肌肉壓痛、咀嚼肌受累，這可能與此類肌肉使用頻率高有關。我們研究中有4例患者出現頸肌無力，有報道顯示，若脊旁肌與咀嚼肌常常同時受累，臨床上應高度懷疑LSM，此時應積極進行肌肉活檢等明確診斷[9-12]。

脂質代謝貫穿人體整個機體，脂質代謝障礙除可累及肌肉系統外，也可累及全身各個系統。如神經、心臟、肝臟及胃黏膜等多個系統。這也可以解釋患者常出現惡心、嘔吐、心慌及心悸等癥狀[13-14]。33.3%患者出現消化道癥狀，這可能與胃腸道黏膜脂質沉積有關[15]。本組患者腱反射均降低，分析其機制可能與脂質沉積累及到雪旺細胞[16-17]。除以上臨床癥狀外，LSM還可以以反復跌倒發作起病，極易誤診[18]。

圖1 A：HE染色，肌纖維呈明顯的空泡樣改變 HE×400；B：油紅“O”染色，篩孔狀肌纖維內大量脂質沉積性，被染成橘紅色顆粒×400Figure 1 A：HE staining，Muscle fibers show obvious vacuolization changes HE× 400；B：Oil red“O” staining，a large amount of lipid deposition in the mesh-like muscle fibers，dyed into orange-red particles × 400

圖2 A：電鏡，增多的脂滴成串珠狀排列于肌原纖維或肌漿膜下 EM×6 000；B：AMA免疫組化染色，肌纖維內大量線粒體聚集×400Figure 2 A：Electron microscopy，increased lipid droplets are arranged in a beaded shape under the myofibrils or sarcolemma EM×6 000；B：AMA immunohistochemical staining，massive mitochondrial aggregation in muscle fibers× 400

LSM的病理上有其特點，HE染色上可見肌纖維間散在部分萎縮肌纖維，其間有大量篩孔樣小泡，部分已融合成不規則的大空泡。油紅“O”染色顯示肌纖維內的空泡為大量脂肪顆粒充填。抗線粒體抗體免疫組化染色可見空泡內有大量線粒體聚集。分析可能與線粒體代償性增生有關。因此，脂滴增多并發生融合可能成為脂質沉積性肌病的病理學特征[19-20]。目前有研究證實，受累肌肉中沉積的脂肪酸為甘油三酯。

雖然LSM病理特征基本相似，臨床癥狀及治療卻有明顯異質性，這與遺傳背景及生化機制密切相關，目前LSM的命名趨于精準化[21-23]。電子顯微鏡下可見到排列成串珠樣大小不一的脂滴沉積在受累肌纖維間，肌膜下及胞核周圍。抗線粒體抗體免疫組化染色證實脂質周圍出現線粒體增多[24]。

除以上臨床及實驗室特點外，影像磁共振檢查對于LSM的早期篩查提供指導。LSM在磁共振上表現為脂質沉積改變的短T1長T2信號及肌纖維壞死改變的等T1長T2信號[25-27]。

由于該病累及范圍廣，癥狀缺乏特異性，臨床癥候常常多變，不易捕捉確診，其中有5例就診時診斷為多發性肌炎，3例初次就診是誤診為慢性胃腸炎，2例就診是誤診為心肌炎。此外，由于患者疲勞性肌無力，應積極與重癥肌無力鑒別[28-29]。

有效及時的病理分析，將大大提高確診率。由于激素可以影響病理特點，所以在病理檢查前不應用激素。近期分子生物學的開展為本病的治療提供了有力依據，對于LSM中某些亞型如核黃素反應性脂質沉積性肌病，通過分子基因分析，可以為后續治療提供理論依據[30-32]。

本組患者有3例采用激素、配合能量制劑及飲食治療，癥狀獲得有效改善，這可能與激素可增加腎上腺素的脂質分解，促進脂肪酸線粒體內氧化有關[33-35]。