他汀類藥物在動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中患者中的應用及依從性調查

劉瑞華 李 艷 李 韶

鄭州大學附屬洛陽中心醫院神經內科，河南 洛陽 471000

腦血管病因發病率、病死率、致殘率、復發率高，嚴重威脅人們的健康。研究表明，我國缺血性腦卒中復發率達17.7%[1]，其中以動脈粥樣硬化為病因的缺血性腦卒中發病率呈明顯的上升趨勢[2]。而動脈粥樣硬化是引發缺血性腦卒中發生及復發的關鍵因素之一[3-5]，同時積極的二級預防可減少約80%缺血性腦卒中的復發。目前國內外大量循證醫學證據表明，他汀類藥物可明確降低缺血性腦卒中及TIA患者的心腦血管事件，在腦血管病的一、二級預防中起至關重要的作用[6-8]，并以此為依據形成了國內外多種指南[9-10]。然而，在臨床實際工作中，腦卒中患者停用他汀藥物事件屢見不鮮，一項借助HPS2-THRIVE研究的流行病學調查顯示，我國缺血性腦卒中患者他汀類藥物使用率低于20%[11]，他汀類藥物依從性現狀不容樂觀。本文通過對鄭州大學附屬洛陽中心醫院缺血性腦卒中患者進行回顧性研究，分析影響他汀類藥物依從性的因素，為今后更好地進行缺血性腦卒中二級預防提供依據。

1 材料與方法

1．1 研究對象

以2016-07—2017-07在鄭州大學附屬洛陽中心醫院神經內科住院的687例動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中患者為研究對象，男408例，女279例，年齡34～90(63.4±13.3)歲；按入院時是否服用他汀類藥物分為服藥組和未服藥組。入選標準：(1)年齡≥18歲；(2)確診入院前曾患缺血性腦卒中或TIA；(3)既往頸部血管彩超、頭頸聯合CTA或頭顱磁共振檢查提示有動脈粥樣硬化斑塊的證據。排除標準：(1)既往無癥狀靜止性腦卒中、靜脈系統梗死；(2)頭顱CT或MRI發現有出血性病灶者；(3)其他原因引起的缺血性腦卒中(腫瘤性疾病、感染性疾病、血液系統疾病、風濕免疫系統疾病等)；(4)有嚴重或威脅生命疾病(心、肺、肝或腎衰竭，血液系統疾病等)。

1．2 研究方法

對符合條件的687例患者進行回顧性研究，入院時詳細記錄患者姓名、住院號、性別、年齡、吸煙史、飲酒史、既往基礎疾病(包括糖尿病、冠心病、高血壓、高脂血癥)、入院前是否服用他汀類藥物及服藥種類、是否服用抗血小板聚集藥物、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等，同時記錄未服用他汀類藥物的原因。

1．3 統計學分析

2 結果

2．1 他汀類藥物應用情況及LDL-C達標情況

687例缺血性腦卒中患者中，服用他汀類藥物212例，服藥率30.86%；按LDL-C<2.6 mmol/L標準[5]達標的患者為326例，達標率47.45%；其中服藥組達標率83.96%，未服藥組為31.16%；按LDL-C<1.8 mmol/L標準達標的患者71例，達標率僅10.33%。

2．2 影響患者他汀類服藥依從性的單因素分析

由表1可以看出，服藥組與未服藥物相比，年齡≥65歲、吸煙史、糖尿病史、冠心病史、高脂血癥、抗血小板聚集藥物2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2．3 影響他汀類藥物依從性的多因素回歸分析

單因素分析中以P<0.05的因素為自變量行Logistic回歸分析，可見影響他汀類藥物應用的獨立危險因素為：高脂血癥、冠心病、糖尿病、抗血小板藥物應用、吸煙史(P<0．05)。見表2。

2．4 患者未服用他汀藥物的原因分析

對475例未服用他汀患者的原因進行統計分析后發現，22.74%的患者認為病情恢復，血脂已正常自行停藥；18.74%的患者自覺服藥無作用；16%的患者因經濟原因自行停藥；15.37%的患者擔心出現不良反應；11.16%的患者停藥原因為醫生未建議長期服藥；10.1%的患者改服中藥或保健品；僅有3.58%的患者存在服藥禁忌證；2.31%的患者因服藥后出現藥物的不良反應停藥。

2．5 服用他汀類藥物的種類和劑量

服用他汀的患者中，最多的是阿托伐他汀10 mg 83例，占39.15%；其次是瑞舒伐他汀10 mg，占30.19%；服用常規量阿托伐他汀20 mg，占13.21%；匹伐他汀2 mg，占5.65%；辛伐他汀20 mg，占8.5%；阿托伐他汀40 mg和瑞舒伐他汀20 mg，僅占1.88%和1.42%。

表1 影響患者他汀類藥物依從性的單因素分析 [n(%)]

表2 影響他汀類藥物依從性的多因素分析

3 討論

作為3-羥甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl Glutaryl Coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，他汀類藥物已成為抗動脈粥樣硬化治療的基石，除了強有力的降脂功能，更受關注的是其藥物的生物多效性，其在改善血管內皮功能、減輕卒中后炎癥反應、抗血小板聚集及抗氧化等方面均發揮重要的作用，可促進新生血管及神經細胞再生、增加腦血流再灌注，減少氧自由基，從而達到穩定、逆轉動脈粥樣硬化斑塊、防止血栓脫落、改善神經功能缺損癥狀[6，12-16]。研究表明，我國65%的缺血性腦卒中患者發病病因與顱內外動脈粥樣硬化有關，缺血性腦卒中患者合并頸動脈粥樣硬化、頸動脈重度狹窄疾病時，復發的危險因素顯著增加[17]；SPENCE教授[18]曾提示，腦卒中治療不僅僅要干預危險因素，更重要的是直接治療動脈粥樣硬化斑塊，逆轉粥樣斑塊、從而減少頸動脈微栓子形成。研究表明，長期服用他汀可顯著減少頸動脈斑塊的體積[19]，而突然停用他汀藥物也會導致促動脈粥樣硬化因素的反彈，從而增加腦卒中的復發[20-21]；SPARCL研究首次提出，強化他汀治療顯著降低了腦卒中和(或)TIA患者再發腦卒中的風險，同時也能使全身血管獲益[9]；基于SPARCL研究，國內外專家共識指出，對有動脈粥樣硬化證據、LDL-C水平≥2.6 mmol/L的缺血性腦卒中患者，推薦使用他汀類藥物降低復發，為達到最佳療效，合適的靶目標是LDL-C下降≥50%或LDL-C<1.8 mmol/L，非心源性缺血性腦卒中/TIA患者長期用他汀類藥物，可預防其復發[8，15]，國外的臨床研究同樣發現，他汀也可降低合并房顫的急性腦卒中患者的病死率[22-23]。

他汀類藥物在腦卒中二級預防中起到舉足輕重的作用。多項研究表明，他汀類藥物依從性不容樂觀[24]，國外CANAVERO等[25]進行的一項包含12 750 例病人的研究發現，他汀類藥物服藥率42%；國外其他兩項研究報道，卒中患者中只有50%使用他汀類藥物[26-27]，我國缺血性腦卒中患者他汀類藥物使用率為19.6%～36.4%[28]，國內研究發現出院后3 個月存活者中他汀使用率僅為38.3%，本研究中缺血性腦卒中患者他汀服用率僅30.86%，同時缺血性卒中患者LDL-C遠沒有達到指南要求；LDL-C達標是腦卒中二級預防的基本要求，而服用他汀的患者更應超越其達標值。本研究發現，目前服用的他汀類藥物集中在阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，而患者服用最多的阿托伐他汀劑量為10 mg，遠遠低于常規劑量，這也與LDL-C達標率低密切相關；KIM等[30]進行的包括8 001例急性腦梗死的研究結果提示急性缺血性卒中發生后，高強度他汀的使用可改善患者的長期預后，且不增加出血性卒中的風險；研究表明，強化劑量的他汀在預防致死性卒中的發生和腦卒中復發方面較普通劑量的他汀更有優勢，可以提高LDL的達標率，能更好的促進患者神經功能缺損的恢復，降低腦卒中患者血液中hs-CRP等炎性標志物的水平，降低急性梗死后的免疫炎癥反應，從而改善預后[31-33]，更好的減少心腦血管事件的發生[34]，多項研究表明hs-CRP與神經功能缺損嚴重程度及病情進展呈正相關,可能是預測缺血性腦卒中患者3個月內死亡的獨立危險因素[35-36]。最近HEO等[37]的研究發現大劑量的他汀可明顯減少梗死后出血性轉化的風險,且不顯著增加不良反應[38]，而本研究發現目前他汀服用劑量遠遠不夠的。

本研究發現，高脂血癥、冠心病、糖尿病、抗血小板聚集藥物、吸煙史是影響患者他汀藥物依從性的獨立危險因素，國內外大量文獻也有證實[25，37]。同時合并冠心病、糖尿病、高脂血癥的患者，能夠更多接觸到專業醫生關于二級預防健康宣教，同時更重視疾病；而合并吸煙的患者對醫生健康教育及醫囑的不重視，從而導致對藥物的依從性差。研究提示，采取有效的干預措施可以提高腦卒中二級預防服藥依從性[38-39]，這可以解釋堅持服用抗血小板藥物的患者，同樣他汀類藥物依存性也較好。

患者未用他汀類藥物的原因前5位主要是病情恢復血脂正常、自覺服藥無作用、經濟原因、擔心出現不良反應、醫生未建議長期服藥。研究發現腦梗死二級預防中抗血小板聚集藥物的使用十分普遍，而他汀類藥物應用存在明顯的短缺現象[40]，究其原因，首先，很多患者對他汀類藥物重要性認識不夠，認為其只有降脂作用而忽視其多效性，他汀類藥物二級預防中的降脂目標值要遠低于化驗單上標示的指標，對一部分患者造成一定的干擾，以為自己的血脂指標已達標可以停藥，這也是病人服藥劑量低的原因。大量循證醫學證據表明，LDL-C水平降低的絕對幅度決定著患者服用他汀的獲益程度。其次，短時間內看不到他汀對腦卒中的受益也是部分患者停藥的原因。再次，對藥物不良反應的過分擔心，肝損害和肌肉損害是他汀類藥物主要不良反應。本研究發現，真正因藥物不良反應及服藥禁忌而停藥的僅占4.21%，可以看出其本身的不良反應并不是制約患者服藥的主要原因，而輕度的肝酶升高不足正常值上限3倍并不是服藥的禁忌證[41]，并且研究表明，他汀相關肌病出現后，停藥可以迅速緩解肌肉的各種癥狀[15]。另外，一部分醫師對缺血性腦卒中二級預防指南認識不充分，未能很好地做到二級預防宣教工作也是部分患者停藥的原因；多項Meta分析提出，采取多模式的干預管理措施、制定藥物清單、加強醫師培訓和專病門診的建立均可增加他汀的服藥率，從而提高腦卒中二級預防用藥的依從性[38，42-44]，同時出院后加強短信聯系、指導患者改變不良的生活方式、家庭成員的參與、二級預防小組的成立在提高患者依從性方面也發揮著重要的作用[45-48]，對住院患者采用護士宣教和發放宣傳臺歷也可提高患者出院后藥物的依從性[49]。

目前缺血性腦卒中二級預防中他汀類藥物應用情況與指南要求還存在巨大的鴻溝，因此，臨床工作中應尋找有效途徑，使患者接受更規范的他汀類藥物，從而進一步降低我國腦卒中復發率及病死率。